尼尔雌醇辅助治疗绝经后冠状动脉钙化24例效果观察

左臣刚，苏国海

(1济南大学·山东省医学科学院医学与生命科学学院,济南250000;2新泰市人民医院)

冠状动脉钙化参与了冠状动脉斑块的进展，近年发病呈增高趋势[1]。研究表明，血管钙化与心血管事件、住院和心血管不良事件所致的病死率密切相关[2]。冠状动脉钙化积分越高，冠心病患者中冠状动脉狭窄程度越重或狭窄支数越多[3]。临床对冠状动脉钙化及狭窄程度进行有效检测的手段是冠状动脉CT，冠状动脉钙化积分结果可预测冠状动脉钙化程度及管腔狭窄程度[4]。其中，在女性冠心病患者中，绝经前患者冠心病的发病率和病死率低于绝经后，我们推测绝经前后雌激素水平差异可能与心血管疾病的发生发展有关[5]。研究发现,雌激素可降低骨质疏松的发病率，且对心血管有保护作用[6]。血管钙化的发病可能有雌激素参与，但目前对雌激素治疗冠状动脉钙化临床效果的报道较少。2013年3月～2017年3月,我们采用尼尔雌醇辅助治疗绝经后冠状动脉钙化24例，取得较好效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年3月～2017年3月于新泰市人民医院心血管内科就诊的48例绝经后患者，经冠状动脉造影检查发现冠状动脉中重钙化病变：冠状动脉造影证实Ⅱ～Ⅳ级病变，钙化弧度90°，钙化长度比(钙化长度/病变总长度)≥0.5(诊断依据为2014年冠状动脉钙化病变诊治中国专家共识)。排除标准:合并高血压、妇科、内分泌及其他心血管疾病者，近1个月内使用过可能影响糖、脂代谢药物者和性激素类药物者，有急慢性感染、血液病、肝肾功能损害、肿瘤者，有脑血管病史，有酗酒、吸烟等病史者。48例患者自然停经>1年，符合自然绝经标准。将48例患者随机分为观察组和对照组各24例。观察组与对照组年龄、BMI及其他临床资料差异无统计学意义，观察组年龄50～66(54.9±3.7)岁，体质量指数(BMI)为22～27 kg/m2;对照组年龄49～67(56.3±2.8)岁，BMI为23～29 kg/m2。本研究获得医院伦理委员会批准，患者家属知情同意。

1.2 治疗方法 对照组行常规治疗，给予常规监护、吸氧、抗凝、扩张冠状动脉、抗血小板、调脂、改善循环、降低心肌氧耗等治疗，用药包括低分子肝素钠4250 IU 皮下注射,1次/d，阿司匹林肠溶片0.1 g 口服,1次/d，瑞舒伐他汀钙片10 mg 口服,1次/每晚，曲美他嗪片20 mg 口服,3次/d。观察组在此基础上口服尼尔雌醇 2 mg，2 周 1 次，连续治疗6个月。

1.3 CT 检查及钙化积分计算方法 采用多层螺旋CT对冠状动脉进行扫描，并对图像进行处理，患者在检查过程中心率>80次/min时，口服美托洛尔片25～75 mg，控制心率于70次/min左右。CT 检查：定位于心脏隔面，在气管分叉下方 10 mm，向心脏隔面进行扫描(8～10 s)。根据图像分析结果，对冠状动脉钙化积分进行处理，标记好冠状动脉钙化区域。采用Agaston等[7]报道的冠状动脉钙化积分方法，钙化积分条件：CT值>130 HU，钙化面积>1 mm2；钙化积分是钙化面积和钙化灶峰值的乘积。130～199 HU为1分；200～299 HU为2分；300～399 HU为3分；≥400 HU为4分，各支冠状动脉钙化面积及积分由机器自动计算所得，冠状动脉总钙化积分是各支冠状动脉的钙化积分相加的结果。如钙化积分在100～400，推测存在冠状动脉狭窄或冠心病；钙化积分>400，推测冠状动脉存在的狭窄程度较钙化积分小于400的严重。

1.4 血清TC、TG、HDL-C、LDL-C及雌激素浓度测定 患者禁食超过12 h，于肘静脉抽晨起时空腹血6～8 mL，采用日立7600型号全自动生化分析仪测血清TC、TG、HDL-C、LDL-C试剂盒购自北京奥维亚生物技术有限公司，按说明书进行操作；采用ELISA 法测定血清雌激素浓度。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比较 见表 1。

表1 两组治疗前后血清TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比较

注：与同组治疗前相比，*P<0.05;与对照组治疗后相比，#P<0.05。

2.2 两组冠状动脉钙化积分比较 治疗前观察组与对照组钙化积分分别为(711±100)、(671±88)分，两组比较差异无统计学意义。治疗6个月后，钙化积分分别为(584±86)、(692±101)分，两组治疗后钙化积分比较，P<0.05。

2.3 两组血清雌激素浓度比较 治疗前，观察组与对照组血清雌激素浓度分别为(5.49±1.12)、(5.76±0.85)pg/mL，两组比较差异无统计学意义；治疗6个月后，观察组与对照组血清雌激素浓度分别为(7.61±0.90)、(6.05±1.56)pg/mL，两组治疗后血清雌激素浓度比较，P<0.05。

2.4 相关性分析 冠状动脉钙化积分与TG(rs=0.540，P<0.05)、TC(rs=0.443，P<0．05)、LDL-C(rs=0.520，P<0.05)呈正相关，与HDL-C(rs=-0.425，P<0.05)、血清雌激素(rs=-0.405，P<0.05)呈负相关。

3 讨论

研究表明，冠状动脉粥样硬化突出的病理学特征和特异性标志之一就是冠状动脉钙化，单个冠状动脉病变的钙化可以通过CTA可靠地分级。CAC作为冠状动脉粥样硬化的标志物，作为个体心血管疾病危险分层程序的一个组成部分，越来越受提倡。血管钙化发生在血管壁内层和中层，与动脉粥样硬化斑块负荷有关，并导致其破裂[8]。冠状动脉钙化还可以降低血管顺应性，导致异常血管舒缩反应和心肌灌注的损伤[9]。同时冠状动脉钙化的存在是晚期冠状动脉疾病的标志，也是包括中风、心肌梗死和心脏骤停在内的临床事件的预测因素。在一些临床试验中，与非/轻度钙化相比，中度或重度钙化导致血管再灌注治疗过程中患者主要心血管不良事件发生率更高[10]。与冠状动脉未钙化者相比，冠状动脉钙化者发生不良心血管事件的概率大[11]。在绝经后的妇女中，冠状动脉钙化的患者中患心血管疾病及心血管死亡率风险比非冠状动脉钙化患者较大[11]。雌激素属于脂溶性类固醇激素，雌激素可经血液循环扩散到靶组织，从而在靶组织发挥特殊效应。拥有众多靶组织的雌激素，不仅可以调控生殖系统，还可以预防心血管疾病等。研究表明，雌激素可调节动脉粥样硬化斑块及斑块面积的钙含量，延缓女性动脉粥样硬化的进展[12]。

与传统危险因素相比，冠状动脉钙化的测量已经被证明对未来心血管事件有高度预测价值[12]。流行病学调查表明,绝经期前冠心病发病率较男性低，存在性别差异，两者之间的比例为10∶1～3∶1。而绝经后冠心病发病率较绝经前明增加，甚至达到4倍以上。我们可以推测绝经前后雌激素水平的显著下降，可能导致了冠心病发病率的增高。本研究结果显示：经过6个月雌激素治疗后，观察组较对照组血清雌激素浓度升高，同时TC、TG、LDL-C均明显下降，HDL-C明显上升，差异均有统计学意义，说明在绝经后机体脂代谢会发生紊乱，其中高胆固醇血症、高甘油三酯血症及LDL-C增高对促进血管钙化的形成，而HDL-C增高抑制冠状动脉血管钙化的形成。雌激素的治疗可以改善绝经后冠心病患者使脂代谢异常的发生；治疗6个月后，观察组较对照组钙化积分均明显下降，说明雌激素治疗可明显减轻冠状动脉钙化斑块负荷量,更加落实了雌激素可以抑制女性冠状动脉钙化的形成；作为一种绝经筛选冠心病高危患者的有效手段，冠状动脉钙化积分与冠状动脉管腔狭窄呈正相关关系，即钙化积分越高，冠状动脉狭窄程度越重，而冠状动脉钙化积分与血清雌激素浓度呈负相关，即雌激素的治疗可以使冠状动脉钙化减轻，一定程度上也可以减轻冠状动脉狭窄程度，进一步表明雌激素可以降低冠状动脉钙化程度，降低主要心血管不良事件的发生。研究显示，雌激素抑制钙化的发生，可能通过抑制OPG/RANK/RANKL的细胞因子传导途径来实现[12]。另一研究表明，肿瘤坏死因子α(TNF-α)可以促进平滑肌细胞骨化，而雌激素可以抑制TNF-α表达，从而减少了钙化斑块在血管中的积聚[13]。还有研究显示，雌激素通过抑制小鼠动脉钙化模型的自噬作用来减弱动脉钙化的发生，这一作用可能通过雌激素抑制3MA的表达来实现[14]。另外研究显示，传统的冠状动脉危险因素与冠状动脉钙含量的增加密切相关，这为该测量作为动脉粥样硬化标志物的作用提供了支持[11]。

上述结果表明冠状动脉血管钙化的形成可能有脂代谢紊乱的参与，其中高胆固醇血症、高甘油三酯血症及低密度脂蛋白增高促进血管钙化的形成，而高密度脂蛋白增高抑制冠状动脉血管钙化的形成。雌激素参与了血管钙化的形成过程，在其中起抑制作用的同时降低冠状动脉钙化的负荷，缓解血管钙化的进程，进一步降低主要心血管不良事件的发生。

因此,我们认为绝经后冠状动脉粥样硬化的钙化是一个复杂的代谢过程,而绝经后雌激素水平下降是导致钙化发生的一个重要的危险因素。雌激素水平表达的降低，可能通过某种途径促进冠状动脉血管钙化，钙化作为冠状动脉粥样硬化进展中的重要过程，进一步导致冠心病的发生，具体机制尚需进一步研究。雌激素替代治疗，可以减轻冠状动脉钙化的发生，影响冠状动脉钙化的进展。