清胰利胆合剂灌肠在ERCP术后胰腺炎和高淀粉酶血症预防中的作用及对炎症因子的影响

张昔伟,张伟戈,王林恒,李凌楠,张厂，孟捷

(北京中医药大学东方医院，北京100078)

内镜下逆行胰胆管造影术(ERCP)是一种将十二指肠镜经口腔插入至十二指肠降部，于十二指肠大乳头开口处插入造影导管，将造影剂直接注入胰管或胆管后行X线摄片，连续动态观察胰胆管的技术。目前，ERCP在我国迅速发展，已成为胆管、胰腺等疾病的主要诊断及治疗方法，因其具有诊断明确、疗效佳、创伤小、反复使用及费用低、住院时间短等优点而被广泛应用，尤其是在无法行外科手术的胰胆等恶性肿瘤姑息性治疗方面有重要价值[1]。然而，无论是诊断性或治疗性ERCP均有侵入性损伤，其并发症仍不可避免，常见的并发症有ERCP术后胰腺炎(PEP)、术后高淀粉酶血症(PEH)、术后出血、消化道穿孔、胆道感染等，其中PEP最为常见且严重，单纯诊断性ERCP的PEP发生率较低(0.4%～1.5%),而治疗性ERCP的PEP发生率明显增加(1.6%～30%)[2～4]。近年来随着MRCP、CT及超声内镜的应用，诊断性ERCP甚少应用，PEP的发生率有所下降，但PEP依然是目前ERCP术后最常见的并发症，其发生率约占总并发症的1/2[5]。国外相关研究[6]证实，虽然吲哚美辛能有效预防PEP及PEH的发生，控制机体炎症反应，降低血淀粉酶活性，但对有基础性消化疾病的患者具有术后出血、穿孔的风险。2017年1月～2018年12月，我们观察了中药清胰利胆合剂保留灌肠对ERCP术后PEP、PEH的预防作用，并初步探讨其对炎性因子IL-6、IL-8、IL-10的影响，为推广中药预防PEP及PEH提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月～2018年12月于北京中医药大学东方医院消化内镜中心拟行ERCP手术的79例患者。诊断标准：据2014年欧洲胃肠道内窥镜学会发布的指南[7]，PEP诊断标准：①PEP是在ERCP术操作后出现最新或比术前加重的持续性腹痛>24 h，或伴随恶心、呕吐，(左)上腹部压痛，需留院或延长住院超过1 d及以上；②血清淀粉酶或脂肪酶升高超过正常值3倍；③具有CT、MRI或腹部超声等相应诊断性特征，满足以上条件者可诊断为PEP；仅有ERCP术后一过性淀粉酶升高而无腹痛症状，则诊断为PEH。纳入标准：①符合ERCP适应证；②年龄18～85周岁，性别不限；③术前淀粉酶在正常范围内(即<110 U/L)；④研究方案经伦理委员会批准，研究对象自愿签署知情同意书。排除标准：①同上消化道内镜检查的禁忌证，或内镜不能进入十二指肠降部进行操作者；②患有严重心、脑、肺、肾等疾患及无法耐受内镜检查者；AP、慢性胰腺炎急性发作时(包括结石嵌顿所致AP)；③术前淀粉酶超出正常范围或术前已发生AP、高淀粉酶血症者，不能耐受保留灌肠者；④哺乳、妊娠期妇女；⑤对中药或吲哚美辛栓过敏者。剔除标准：①某些特殊原因致手术中断无法进行者；②术后发生严重并发症，胆肠道出血或肠穿孔者；③无法按照研究方案进行治疗者。患者男39例、女40例，年龄(62.77±15.93)岁，其中60岁及以上69例。病因：胆胰总管结石62例，胆胰肿瘤5例，胆管狭窄待查12例。将79例患者按照随机数字表法随机分为中药组40例和西药组39例，两组年龄、性别、病因比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2 治疗方法 两组分别术前行入院常规检查，以排除手术禁忌证。两组均给予常规补液，对症治疗，不用生长抑素、奥曲肽、乌司他丁等可能对实验结果有一定影响的药物。术前患者空腹8 h以上，两组术前20 min给予山莨菪碱10 mg，盐酸哌替啶50 mg，地西泮10 mg，均肌注，口服西甲硅油10 mL。两组均行ERCP，操作均由本院熟练内镜技术的2名医师负责，使用日本富士ED-530XT型十二指肠镜,造影剂选择医用碘佛醇。中药组：给予清胰利胆合剂颗粒剂100 mL保留灌肠，方药组成：柴胡10 g，黄芩15 g，半夏9 g，枳实10 g，大黄10 g，厚朴10 g，丹参30 g，金钱草30 g，郁金10 g，茵陈蒿15 g，炙甘草6 g，海金沙15 g，鸡内金10 g，于ERCP术前2 h保留灌肠，保留至少30 min。西药组：给予吲哚美辛栓0.1 g，于ERCP术前2 h塞肛。两组术后24 h内均禁食水，给予全肠外营养补液，对症处理。若术后24 h无腹痛、无血清淀粉酶等相应指标的上升则可给予流食；若术后出现血淀粉酶超过正常值的3倍及持续性腹痛等症状，完善CT、腹部B超等确诊为PEP或PEH，立即予以抗生素、生长抑素、奥曲肽、补充电解质等对症处理。

1.3 观察指标 观察两组术前及术后4、24 h的血淀粉酶、CRP、降钙素原、IL-6、IL-8、IL-10水平变化。每次抽取3 mL血液，均采用ELISA法检测，具体操作严格按说明书进行。评估患者术后腹痛程度(疼痛评分采用VAS评分标准，根据患者主观疼痛感打分，规定疼痛值0～10分，且数值越大代表疼痛越重)，观察术后排气情况，统计两组PEP和PEH的发生率。

2 结果

2.1 两组血淀粉酶、CRP、降钙素原、IL-6、IL-8、IL-10比较 中药组与西药组术前及术后4、24 h的血淀粉酶、CRP、IL-6、IL-8、IL-10比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)；中药组和西药组术后血淀粉酶水平均高于术前(P均<0.05)，且中药组术后24 h的血淀粉酶水平低于西药组(P<0.05)。两组手术前后血淀粉酶、CRP、降钙素原、IL-6、IL-8、IL-10差值比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1、2。

表1 两组血淀粉酶、CRP、降钙素原水平比较

2.2 两组ERCP术后腹痛、排气情况比较 两组手术前后腹痛评分比较差异无统计学意义(P均>0.05)，中药组术后排气时间早于西药组(P<0.05)。

2.3 两组ERCP术后PEP、PEH发生情况比较 79例患者行ERCP术后共发生PEP 4例，发生率5.06%(4/79)，其中中药组2例(5.00%)、西药组2例(5.13%)。PEH发生率为21.52%(17/79)，其中中药组8例(20.00%)、西药组9例(23.08%)。两组PEP和PEH发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

表2 两组血清IL-6、IL-8、IL-10水平比较(μg/L)

3 讨论

ERCP在胰胆系统疾病诊治方面得到普遍应用，术后并发症的防治问题亟待解决。PEP作为最常见的并发症，其防治显得尤为重要。诱发PEP及PEH的因素大致分为患者自身因素、手术相关因素、内镜医师技术因素等[8]。目前，西医关于PEP已由术后治疗逐渐向术前预防转变。研究证实，非甾体类消炎药(NSAIDs)中的吲哚美辛具有预防PEP作用，被西医诊疗指南推荐作为预防用药[9,10]。但对于老年患者、基础性胃肠病患者等来说有一定的用药风险，且NSAIDs是消化道溃疡发生的诱发因素之一，因此临床对于吲哚美辛使用的剂量及适用范围较为谨慎。

近年中医药在预防PEP方面研究取得较大进展。中医认为，胰腺炎的主要病机是“肝脾气机郁滞,导致湿、热、瘀蕴结中焦，不通则痛”，故治疗多以疏肝健脾、清热利湿、活血化瘀为主[11]。后世医家根据临症经验及临床研究，明确了清胰汤等在AP防治中的临床作用。相关研究证实，清胰汤能降低血管通透性，改善胰腺微循环，抑制炎症介质活化，清除肠道内内毒素，降低炎性因子IL-6、IL-8水平，上调保护性负性调节因子IL-10水平等[12～15]。

我院自拟清胰利胆合剂是在清胰汤上加减而成，方中大黄、黄芩，清湿热，泻阳明腑实之热；柴胡和解少阳，疏肝利胆退热，引诸药入肝胆之经，加快肝胆气机条畅，胆汁排泄通畅；郁金疏肝行气止痛，利胆解毒，协同排石利胆药以加快胆汁分泌排泄，清除残留结石；金钱草、茵陈，清肝利胆排石，除湿退黄，加快胆汁排泄，清除残留结石；枳实、厚朴合用行气导滞，同时加入半夏行气燥湿，海金沙、鸡内金排石利胆，丹参活血化瘀解毒，诸药配合，共奏疏肝利胆，化瘀止血，行气止痛、排石利胆之功。该方在我院临床使用时间较长，在前期工作中已有较满意的疗效证明。另外，胡立明等[16]临床观察64例患者ERCP取石配合利胆排石中药(柴胡、大黄、枳壳、郁金、木香、茵陈、金钱草、黄芩、鸡内金)治疗，治愈率高达98%以上，有效降低了其术后并发症。依据前期研究基础及临床经验总结，结合临床收集的患者症状表现，发现胆石症者较多，因此在清胰汤的基础上加入利胆排石药物，并加入化瘀止血药物以预防术后出血等情况。

本研究结果显示，中药清胰利胆合剂预防PEP及PEH与对照药物吲哚美辛的疗效相当，能降低PEP及PEH的发生率，缓解术后腹痛程度，促使患者术后更快的排气，调节免疫功能，加强对胰腺的保护作用，减轻机体炎症反应，在一定时间范围内降低血淀粉酶水平的效果优于西药；且临床应用中未见明显不良反应，使用安全，避免了西药的不良反应，体现了中医治疗预防PEP及PEH的独特优势。

综上所述，中药清胰利胆合剂能有效降低PEP及PEH的发生率，减轻炎性反应，调节免疫功能，加强对胰腺的保护，使抗炎因子水平升高，与促炎因子形成动态平衡，从而促进受损胰腺的修复，缓解腹胀、腹痛临床症状，并且中药灌肠，给药途径安全，减轻患者口服大量药物的痛苦，减轻患者心理负担。但由于本研究样本量的限制，缺少大数据样本量，其最终研究结果仍需扩大样本量进一步验证。