新型口服抗凝药利伐沙班在房颤患者中的应用

李枚娟,王预立,林杉镱,杨亚莉,黄卫斌

黄卫斌,主任医师,博士研究生,博士后,硕士生导师,毕业于北京大学医学部,擅长各种心血管疾病诊治，尤其是复杂心律失常介入诊疗。海峡两岸医药卫生交流协会台海医学会心律心电专业委员会主任委员,福建省海峡两岸医药卫生交流协会心律学分会主任委员,福建省医学会心电生理与起搏分会副主任委员,厦门市医学会心电学分会副主任委员,海峡两岸医药卫生交流协会心血管分会常委,中华医学会心电生理与起搏分会房颤工作组及室性心律失常工作委员会成员,中华医学会心电生理与起搏分会心脏性猝死预防工作委员会委员,中国生物医学工程学会心律学分会委员及房颤工作组成员,中国医药生物技术协会心电学技术分会委员及无创心脏电生理委员会常委,中国医学科学技术学会心脏学分会常委,福建省心电学会常委,厦门市医学会心血管分会常委,厦门市医学会心电生理与起搏分会主任委员。研究方向:心脏起搏与电生理。

临床心律失常中,心房颤动(简称房颤)极为常见,按照发病时间分类,一般分为阵发性房颤、持续性房颤、长程持续性房颤、永久性房颤4类。目前,全球房颤的发病率为1.5%～2.0%,多种因素,如高龄、冠心病、高血压、糖尿病、心肌病、肥胖等均可导致心房电重构和结构重构,从而引发房颤。房颤是卒中的独立危险因素[1],会增加脑卒中的风险,因此,需对房颤患者进行长期的抗凝治疗,当房颤患者有心力衰竭(HF)、慢性肾功能不全(CKD)、糖尿病、脑卒中/一过性脑缺血、冠心病等病史,或是老年人时,其发生脑卒中和死亡的风险会相应增加[2]。因此,针对房颤的治疗,抗凝尤为重要,可减少血栓栓塞事件,是房颤治疗中的重要环节。华法林在房颤的抗凝治疗中发挥了重要作用,目前，新型口服抗凝药物(NOAC),如:利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班的应用,也明显减少血栓栓塞事件,并能改善患者的预后[3-5]。

在房颤患者中,用维生素K拮抗剂(华法林)预防卒中有很好的疗效。房颤患者长期应用华法林可降低血栓栓塞性并发症的发生率。但是,食物与药物的相互作用,使用过程中需监测凝血指标(INR),控制INR为2～3,治疗时间窗较窄,需根据凝血指标不断调整华法林剂量。且华法林具有个体差异大、影响因素多、出血风险高等缺点,这使其在临床应用中受到限制。

新型口服抗凝药物利伐沙班,有剂量固定、起效迅速、无需进行常规的凝血监测等特点,应用方便,临床实践已证实其安全性与有效性,目前成为房颤抗凝治疗的新选择[6]。

1 利伐沙班的作用机制和药理学特点

利伐沙班是一种新型口服抗凝药物，为新型口服Ⅹa因子抑制剂,Ⅹa因子是内源性和外源性凝血途径的共同通路,能将凝血酶原转化为凝血酶,导致纤维蛋白凝块的形成。利伐沙班能高度选择性、竞争性地与Ⅹa因子的活性位点结合,抑制Ⅹa因子,从而抑制凝血酶的产生和血栓形成,并呈剂量依赖性地抑制其活性。利伐沙班在胃肠道吸收迅速,给药后2～4 h达到血浆峰值浓度,能最大限度地抑制Ⅹa因子活性。该药通过肝肾双通道排泄,生物利用度为80%～100%，具有起效迅速、无需监测凝血指标、无需调整剂量、与食物和药物的相互作用小等优点[7]。

2 利伐沙班在临床中的应用

2.1 卒中与出血评分 房颤患者存在血栓栓塞风险,对于房颤患者应评估其血栓栓塞风险并指导抗凝治疗[8]。CHA2DS2-VASc评分(表1)具有血栓栓塞预测价值,可准确地预测栓塞事件[9]。研究表明,男性房颤患者CHA2DS2-VASc评分≥1分或女性房颤患者CHA2DS2-VASc评分≥2分,服用抗凝药物有较明显的临床净获益[10-13]。阵发性房颤与持续性或永久性房颤具有同样的危险性,均需进行危险分层及CHA2DS2-VASc评分并指导抗凝治疗;房扑的抗凝原则与房颤相同[14]。

表1 非瓣膜病性房颤卒中危险CHA2DS2-VASc评分

在抗凝治疗开始前应对房颤患者同时行出血风险评估,HAS-BLED评分为出血风险评分(表2),评分≤2分为出血低风险,评分≥3分为出血高风险[15]。

表2 HAS-BLED评分(分)

房颤患者抗凝治疗的获益取决于血栓栓塞事件和出血事件之间的平衡。

2.2 抗凝药物选择 维生素K拮抗剂华法林的作用已得到多项临床研究肯定。普通肝素或低分子肝素不作为长期抗凝方案,一般用于初始应用华法林尚未起效或停用华法林期间的短期替代治疗。NOAC具有用药方法简单、大出血和致命性出血风险较低等特点,无需监测其凝血功能,且NOAC与其他药物及食物相互作用较小,目前已成为一种新选择。

NOAC包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯以及Ⅹa因子抑制剂(包括利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班)。NOAC在抗凝的同时可降低出血风险[4-5，16-17],其与华法林相比,具有明显的优势,如受食物及药物的影响小、无需监测凝血功能、出血风险小等。NOAC是一种安全有效的抗凝选择,但不适用于中度以上二尖瓣狭窄及机械瓣置换术后的房颤[18]。

2.3 利伐沙班在各种人群房颤中的应用

2.3.1 利伐沙班在房颤合并冠心病人群中的应用 房颤合并冠心病是临床上最常见的情况。房颤合并冠心病患者应兼顾抗凝和抗血小板治疗及出血风险。

WOEST[19]研究中患者联合应用华法林抗凝与双联抗血小板治疗,结果证实出血风险增加。

利伐沙班最早应用于房颤合并冠心病的研究为ATLAS ACS-TIMI 46研究[20]。ATLAS ACS-TIMI 46研究探索了冠心病患者应用不同剂量利伐沙班的有效性和安全性,结果提示在双联抗血小板基础上加用利伐沙班增加了出血的几率,但降低了主要缺血事件的发生率。且超低剂量利伐沙班即2.5 mg，2次/d,其死亡、心肌梗死和卒中的复合终点显著减少,出血的风险最低。

ATLAS ACS 2-TIMI 51研究[21]目的在于观察超低剂量的利伐沙班应用于ACS患者的有效性和安全性。结果提示超低剂量的利伐沙班给急性冠脉综合征患者带来良好的获益。

ROCK-AF研究[22]是利伐沙班应用于非瓣膜性房颤(NVAF)患者抗凝治疗的研究,结果提示在预防非瓣膜性房颤血栓形成的疗效方面,利伐沙班不劣于华法林,大出血的风险无明显差异,而利伐沙班组颅内出血和致命性出血的发生率明显降低。

PIONEER AF-PCI[23]是研究非瓣膜性房颤患者行PCI治疗后,应用双联抗血小板药物基础上联用不同剂量利伐沙班的出血风险,结果提示，无论低剂量或超低剂量的利伐沙班联合双联抗血小板治疗,其全因死亡率、出血事件、心血管事件的发生率均低于常规剂量华法林联合双联抗血小板药物的发生率。

最新的欧洲心脏节律协会的临床指南[24]给出了房颤合并冠心病患者的抗凝和抗血小板治疗的策略,但临床治疗中,抗凝与抗血小板药物的联合还应根据患者的具体情况行个体化选择。

2.3.2 利伐沙班在瓣膜性房颤人群中的应用 瓣膜性房颤是指风湿性心脏瓣膜病(主要为二尖瓣中、重度狭窄)或机械瓣膜置换术后的房颤。由于合并二尖瓣狭窄的房颤发生脑卒中的风险明显升高,且其血栓的形成机制不同,新型口服抗凝药的研究都没有将二尖瓣狭窄或人工瓣膜相关房颤纳入研究,仅能用华法林预防栓塞。ROCKET AF纳入的患者中,有2 003例患有除二尖瓣狭窄以外的严重的瓣膜性疾病(Significant valvular disease,SVD),与未合并SVD的房颤相比,在合并SVD的人群中,利伐沙班减少脑卒中或体循环动脉栓塞发生的效果与华法林相当,但利伐沙班治疗会导致NMCR(Major and non-major clinically relevant)出血明显增多[22]。

2.3.3 利伐沙班在房颤合并心力衰竭(简称心衰)人群中的应用 心衰患者常合并房颤,且心衰和房颤可以相互影响和促进。在心功能Ⅰ级患者中,房颤发生率为4%,随着心功能分级级别增高,房颤发生率增加,而在心功能Ⅳ级患者中,房颤发生率高达40%[25]。

房颤和心衰的指南都一致推荐,对于同时有房颤和心衰的患者,需要使用维生素K拮抗剂(Vitamin K antagonists,VKAs)进行抗凝,以减少血栓栓塞的相关事件。然而,在同时有房颤和心衰的患者中,VKAs的抗凝达标率并不理想。ROCKET AF研究中[22],合并心衰的亚组人群中,利伐沙班对脑卒中及体循环动脉栓塞的预防效果与华法林相当,且并不增加NMCR事件的发生率,但降低了脑出血的发生率。

2.3.4 利伐沙班在房颤合并缺血性脑卒中/一过性脑缺血病史人群中的应用 非瓣膜病房颤与瓣膜性房颤发生缺血性脑卒中比例显著不同,在非瓣膜病房颤患者中,缺血性脑卒中的发生率是无房颤患者的2～7倍,而瓣膜病房颤的脑卒中发生率是无房颤患者的17倍[26],且缺血性卒中的发生率与年龄呈正相关[27]。房颤导致的脑卒中对患者产生严重的威胁。预防房颤相关缺血性脑卒中/一过性脑缺血已成为房颤患者综合管理中的主要内容。

在4项评价NOAC的Ⅲ期临床研究的亚组分析显示,亚洲人群华法林治疗组脑卒中发生率高于非亚洲人群,且大出血及颅内出血发生率亚洲房颤患者高于非亚洲房颤患者。亚洲人群应用NOAC降低脑卒中及体循环栓塞的幅度优于非亚洲人群[28]。ROCKET AF研究中,共纳入了7 468例有脑卒中/一过性脑缺血的患者,在这个人群中,利伐沙班预防脑卒中或体循环动脉栓塞的效果与华法林治疗相当;NMCR出血事件两组间无明显差异[22]。综合考虑,基于NOAC全面的临床获益,非瓣膜病房颤患者脑卒中预防优先推荐NOAC[29]。

2.3.5 利伐沙班在房颤合并慢性肾脏疾病人群中的应用 研究表明，慢性肾脏病患者服用新型口服抗凝剂的有效性及安全性与华法林相似[30]。新型口服抗凝药利伐沙班在口服后只有1/3经肾脏排泄。因此,肾功能不全对利伐沙班的清除影响较小。ROCKET AF研究发现,在中度肾功能不全(30～49 ml/min)的NVAF患者中,15 mg/d的利伐沙班预防脑卒中或体循环动脉栓塞的效果与华法林治疗相当;NMCR出血事件及脑出血发生率两组间无明显差异,且利伐沙班组致命性出血事件明显减少[31]。对于CKD3期患者，目前研究显示，可以应用利伐沙班；但对于血液透析等更严重患者，利伐沙班应用尚存在争议[32],需要进一步研究。

2.3.6 利伐沙班在房颤合并糖尿病人群中的应用 合并糖尿病会使房颤患者的脑卒中发生率升高。ROCKET 房颤研究发现,糖尿病患者脑卒中、体循环动脉栓塞及出血的风险会明显增加。而在糖尿病亚组人群中,利伐沙班对脑卒中和体循环动脉栓塞的预防效果与华法林相当,也没有增加NMCR出血的发生率[22]。

2.3.7 利伐沙班在老年房颤人群中的应用 房颤发病率与年龄相关,随着年龄增加,房颤的发病率增加,80岁以上人群中约35%发作过房颤[33]。在CHA2DS2-VASc危险评分系统中，年龄为独立危险因素。抗凝治疗能使老年房颤患者获益,减少卒中风险,且较年轻人获益更多。但是,老年人常需要服用多种药物或合并其他疾病,且依从性差,导致华法林的抗凝效果很难达标。利伐沙班由于很少与药物发生相互作用,抗凝效果会更好[34]。ROCKET AF研究纳入的患者中,老年人群(>75岁)有6 229例,亚组分析提示老年人群脑卒中与NMCR出血事件的发生率比年轻人群明显增加。另外,在这个人群中,利伐沙班对脑卒中或全身栓塞事件发生率的减少及导致的NMCR出血事件或脑出血与华法林没有差异[35]。

2.3.8 利伐沙班在房颤合并肥厚型心肌病(HCM)人群中的应用 HCM患者常合并房颤,引起脑卒中和系统性栓塞。有研究表明,HCM合并房颤患者发生脑卒中的危险比为17.7[36],HCM合并房颤栓塞发病率高,因此，HCM作为一种独立危险因素,无论CHA2DS2-VASc评分是否属于低危,均需抗凝治疗,且NOAC可降低HCM合并房颤患者栓塞事件的风险。

3 利伐沙班在房颤围手术期的应用

房颤的治疗原则为抗凝、控制心室率、恢复窦性心律,目的为减轻或逆转心房重构,减少血栓栓塞性事件的发生,提高患者生存率。房颤导管消融术能够使患者恢复并维持窦性心律,但消融过程中因消融时间长、抗凝不充分等原因,仍有可能发生血栓栓塞并发症,患者术中及围术期血栓栓塞并发症的发生率仍超过10%,且抗凝治疗的同时面临出血风险。因此，合理选择抗凝方案并正确使用抗凝药物成为有效抗凝、安全抗凝的重点。

有研究表明,接受房颤导管消融术的患者,分别连续服用利伐沙班和华法林,利伐沙班组和华法林组在术后1个月内的主要出血并发症和血栓栓塞发生率比较差异均无统计学意义,说明房颤射频消融术后患者应用利伐沙班同样安全有效[37]。

术前已服用华法林或 NOAC,房颤射频消融围术期无需中断抗凝,射频消融术后推荐华法林或 NOAC抗凝治疗至少2个月,术后抗凝2个月后是否继续抗凝,取决于患者的卒中风险,此为房颤导管消融围手术期的抗凝建议的Ⅰ类适应证。

4 总结

房颤的抗凝治疗是房颤患者规范化管理中的重要内容,抗凝与出血风险的平衡是临床医生面临的重大挑战,临床医生针对合并房颤的特殊人群,如房颤合并冠心病、瓣膜病、心衰、缺血性脑卒中/一过性脑缺血、慢性肾病、糖尿病、老年人、肥厚型心肌病,需结合患者个体化原则采取不同的抗凝策略,减少栓塞与出血风险,这是决定治疗成功的关键。

目前,多项临床研究已证实利伐沙班在房颤患者抗凝治疗中的疗效及安全性,具有较高的临床应用价值。但房颤抗凝或其他卒中预防中尚存在未解决的问题,如:房颤消融和卒中风险改善后是否继续应用抗凝药;NOAC在肌酐清除率30 ml/min以下的房颤患者缺乏临床试验;NOAC在房颤合并透析或其他肾脏替代治疗的患者中应如何应用的证据也很少;房颤患者出血或卒中事件发生后重启抗凝时间点等，这些问题尚需多中心大规模临床研究进一步证实。