药师参与一例药物性肝损伤患者药物治疗方案的分析及调整

王园书，许 静，仇锦春，袁丽华

0 引言

药物性肝损伤(Drug-induced liver injury，DILI)是临床上比较常见的不良反应，轻者停药后可自行恢复，重者可导致急性肝衰竭(Acute liver failure，ALF)，甚至死亡[1]。由于我国临床使用药物种类繁多，不规范用药现象较为普遍，DILI发病率有逐年升高的趋势[2]，然而，临床医生对DILI危害重视程度不高。患儿(尤其是重症患儿)在应用多种药物联合治疗时，存在药物间的相互作用以及疾病状态下药物代谢能力的下降，临床治疗时更要密切关注药物所引起的不良反应，用药更应科学谨慎[3]。本文就药师参与的1例患儿DILI药物治疗的分析和调整，探讨药师如何在临床实践中发挥作用，为药师参与DILI患儿的治疗提供参考依据。

1 病例资料

患儿，男，4岁11个月。因车祸伤后神志不清3 h，于2017年12月22 日入院，初步诊断为重度颅脑外伤、两肺挫伤、癫痫持续状态等。入院当天给予拉氧头孢0.6 g q12h静滴抗感染治疗，次日生化检查提示生化水平正常。入院第13天开始给予氯硝西泮，起始剂量0.15 mg q8h口服抗癫痫治疗。治疗第18天加用丙戊酸钠3.75 ml q12h口服联合抗癫痫治疗，并因抗感染效果不佳，药师建议调整抗感染治疗方案为伏立康唑60 mg q12h静滴和利奈唑胺0.15 g q8h静滴，并于第19天停用拉氧头孢，改用头孢哌酮舒巴坦0.6 g q12h静滴治疗。治疗第22天血生化提示转氨酶明显升高，药师建议停用可疑药物伏立康唑，加用还原型谷胱甘肽0.6 g qd静滴保肝治疗。治疗第25天，结合药师和专科医生意见，先后停用可疑药物丙戊酸钠以及利奈唑胺，患儿生化指标逐渐恢复至正常水平。

治疗过程中，结合专科意见，持续氯硝西泮抗癫痫治疗，并在第28天给予托吡酯12.5 mg bid口服联合氯硝西泮继续治疗。治疗第31天，血生化提示转氨酶明显升高，加用复方甘草酸苷60 mg qd静滴联合保肝治疗。治疗第32天，患儿临床表现感染好转，停用可疑药物头孢哌酮舒巴坦。治疗第35天，血生化提示转氨酶进行性升高，停用可疑药物氯硝西泮和托吡酯，治疗第41天血生化转氨酶明显下降。患儿用药情况见图1。患儿转氨酶较入院有大幅增高，且治疗过程中有2次大幅增高，考虑与DILI有关，且根据生化指标变化判断出此患儿DILI为肝细胞型。药师对患儿的用药进行了仔细筛查并给出调整建议。具体生化指标变化结果见图2。

图1 患儿在院期间主要使用药物及用药时间

图2 患儿在院期间生化指标的变化

2 药物分析与调整

2.1 抗感染类药物

2.1.1 伏立康唑 伏立康唑是一种广谱三唑类抗真菌药，临床应用时转氨酶升高是最常见的导致停药的不良反应。与成年人相比，儿童个体差异较大。文献报道，伏立康唑所致的肝损伤约占19.79%，可能与其血药浓度和剂量较高有关[4]，为了避免严重肝脏损伤情况的发生，临床需要密切监测肝功能指标(如ALT、AST)的变化，以防发生更重的肝损伤。如果临床症状体征与肝病发展具有一致性，应考虑停药。该患儿转氨酶升高与伏立康唑的使用有时间相关性，并除外临床上其他可能导致肝损伤的病因。根据指南推荐采用Roussel Uclaf因果关系评估法(RUCAM)[5]，对伏立康唑与肝损伤的因果关系进行综合评估，该患儿出现肝损伤很可能(6～8分)与伏立康唑有关。药师建议停用可疑药物伏立康唑，并尽量避免再次使用可疑或同类药物。

体内研究表明，CYP2C19在伏立康唑的代谢中有重要作用，这种酶存在基因多态性，按照基因检测结果，伏立康唑基因型可分为超强代谢型(UM)、强代谢型(EM)、中间代谢型(IM)和弱代谢型(PM)4种表型[6]。该研究还指出，在相同剂量下，IM与PM 较UM与EM患者代谢伏立康唑的酶能力减弱，导致伏立康唑的清除率下降，半衰期延长，升高药物暴露量，增加肝功能异常的发生率。患儿在使用伏立康唑预防真菌感染前应常规测定伏立康唑相关代谢酶CYP2C19基因型，并根据患儿不同代谢类型制定更有针对性的个体化治疗方案[7]。使用伏立康唑前先进行CYP2C19基因型的检测在我国临床上的普及度不够，本例患儿没有进行基因型测定。

2.1.2 利奈唑胺 利奈唑胺属于恶唑烷酮类抗菌药物，用于治疗由需氧的革兰阳性菌引起的感染。由于利奈唑胺上市时间较短，导致关于利奈唑胺的不良反应报告较少。在利奈唑胺上市前的Ⅱ期和Ⅲ期研究中报告的不良事件包括肝功能异常，且与其他抗感染药物相比，发生率大于1%。根据RUCAM因果关系评估法，对利奈唑胺与肝损伤的因果关系进行综合评估，该患儿出现肝损伤很可能(6～8分)与利奈唑胺有关。

2.1.3 头孢哌酮舒巴坦 头孢哌酮舒巴坦是β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，具有广谱的抗菌活性。当患者有肝脏疾病时，头孢哌酮的血清半衰期通常延长且由尿中排出的药量会相应增加。本例患儿无基础疾病，头孢哌酮引起肝损伤的可能性较小。根据患儿血常规判断出患儿在停用利奈唑胺抗感染后，根据其肝酶监测结果继续使用头孢哌酮舒巴坦抗感染，其肝酶有所下降。根据RUCAM因果关系评估法，该患者出现肝损伤可能(3～5分)与头孢哌酮舒巴坦有关。肝损伤可能与药物清除率降低、半衰期延长、分布容积增大等有关[8]。

2.2 抗癫痫药物

2.2.1 丙戊酸钠 丙戊酸钠为广谱抗癫痫药，能抑制脑内γ-氨基丁酸的代谢，提高其浓度，从而发挥抗癫痫作用。丙戊酸钠严重的毒性为肝损伤，有非常罕见的严重肝损伤导致死亡的病例报道，故患儿在使用丙戊酸钠期间应定期监测肝功能。丙戊酸钠除了具有直接的肝毒性外，还有可能发生特异质反应，出现较为严重的肝损伤，甚至是肝衰竭，而发生肝损伤的严重程度与丙戊酸钠的使用剂量无关，多发生于儿童，发生率为1/10 000～1/45 000[9]。肝损伤的发生和使用丙戊酸钠有直接的时间依赖性，根据指南推荐的RUCAM因果关系评估法，该患儿出现肝损伤很可能(6～8分)与丙戊酸钠有关。

2.2.2 托吡酯 托吡酯是一种安全性较高的新型抗癫痫药物，大多数不良反应为轻中度。托吡酯主要经肾排泄，少量经肝脏代谢，且代谢产物无活性，对肝肾功能影响极小，引起肝脏损伤十分罕见。但郭芒芒等[10]曾报道托吡酯引起肝功能损害，表现为ALT升高，其中有1例患儿出现肝昏迷的严重不良反应。有研究表明，对已发生肝脏损伤的患儿，使用托吡酯时肝脏清除能力有可能下降，从而再次诱发肝脏损伤，所以临床使用托吡酯治疗时应监测肝功能，避免不可逆肝衰竭不良反应的发生。本例患儿治疗过程中转氨酶水平明显升高，为托吡酯使用的高危人群，加用托吡酯后，转氨酶再次进行性升高，托吡酯引起肝脏损伤的可能性不能除外。另外，根据RUCAM因果关系评估法，对托吡酯与肝损伤的因果关系进行综合评估，该患儿出现肝损伤极可能(>8分)与托吡酯有关。患儿停用托吡酯后，转氨酶水平明显下降。

2.3 保肝药物的选择 DILI的治疗原则首先是停用和防止再次使用导致肝损伤的相关药物，尽快清除和排出体内相关药物，并尽可能避免使用药理作用相同或相似的药物；其次是对已存在肝损伤或者肝衰竭的患者进行对症支持治疗。对肝衰竭的重症患者的治疗包括：对症支持治疗、清除毒性药物(人工肝治疗)、防治并发症及必要时进行肝移植。

目前没有研究证实2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效，因此尚不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。一旦出现重症的DILI，应尽早给予N-乙酰半胱氨酸保肝治疗。Chalasani等[11]因在儿童非对乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭随机对照治疗研究中结果不一致，故不建议N-乙酰半胱氨酸用于儿童非对乙酰氨基酚所致药物性急性肝衰竭的治疗，尤其是0～2岁的患儿。患儿第1次发生肝损伤时使用了还原型谷胱甘肽进行保肝治疗。还原型谷胱甘肽是体内主要的抗氧化剂，自然界广泛存在的含有巯基(SH)的三肽，可以通过巯基与体内自由基结合，促进易代谢的低毒化合物的形成，能有效降低ALT及AST，改善肝功能。对部分外源性毒性物质具有减毒作用，起到解毒保肝的作用。可应用于各类肝损伤的恢复治疗过程中，通过去除体内自由基以达到改善肝细胞微环境的目的[12]。有研究表明，轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂[13]，第2次血生化提示肝酶明显升高时，药师建议给予复方甘草酸苷保肝治疗。甘草酸苷具有抗炎症作用、免疫调节作用、对实验性肝细胞损伤的抑制作用、抑制病毒增殖和对病毒的灭活作用[14]，还能降低血清转氨酶水平。由于大量长期使用甘草酸苷可能诱发假性醛固酮症状，从而出现电解质水平异常，所以药师建议用药期间监测患儿电解质水平。患儿经还原型谷胱甘肽联合复方甘草酸苷保肝治疗后肝功能好转。

2.4 实际调整情况及效果 在患儿的治疗过程中，血生化提示转氨酶有2次爆发式升高，停用可疑药物及保肝治疗后均有所好转。第1次转氨酶升高：患儿抗感染效果不佳，调整抗感染治疗方案为伏立康唑、头孢哌酮舒巴坦以及利奈唑胺治疗后转氨酶酶爆发式升高。由于患儿真菌感染依据不足，结合药师会诊意见停用伏立康唑；血常规提示感染好转，停用利奈唑胺。结合专科会诊意见，停用抗癫痫药丙戊酸钠。停用所有可疑药物后，同时给予还原型谷胱甘肽治疗后转氨酶明显下降。第2次转氨酶升高：结合患儿病情，专科医生调整抗癫痫治疗方案，托吡酯联合氯硝西泮治疗后发生肝功能损伤，根据RUCAM因果关系评估法，该患儿第2次肝酶爆发式升高和使用托吡酯有很强的时间相关性，停用可疑药物托吡酯，同时给予还原型谷胱甘肽联合复方甘草酸苷保肝治疗，患儿病情逐渐稳定，转氨酶下降，肝功能明显好转后出院。

3 小结

药师深入临床，从药学角度发挥优势，结合RUCAM因果关系评估法，协助临床对肝功能损伤患儿的用药进行筛查，综合评估肝功能损伤和药物的相关性，尽早停用可疑药物，有助于提高肝功能损伤的治愈率。另外，药师需重视肝功能损伤的危害，做好宣教工作，减少DILI的发生。儿童较成人的代谢能力差，应尽量避免联合使用具有肝毒性的药物；对于重症患儿，必须多种药物联合使用时，做好药学监护工作；对于不良反应为剂量依赖性的肝毒性药物，积极监测药物血药浓度；对于已有肝功能受损病史的患儿，选药品种及用药剂量更应谨慎；选择保肝药物时，需考虑肝功能损害的病因以及药物之间的相互作用。医护人员应高度重视DILI，用药之前要仔细了解患儿有无药物过敏史，在给患儿使用可疑肝损伤的药物时应该定期监测患儿肝功能，做到早发现早治疗。