甲巯咪唑致胰岛素自身免疫综合征二例并文献复习

朱新新，王 敏，杨 芳，晏益民

0 引言

胰岛素自身免疫综合征(Insulin autoimmune syndrome，IAS)是一种罕见的低血糖症，临床上比较少见，我国报道较少[1]。IAS是日本低血糖症发生的第3大原因，仅次于胰岛素瘤和胰外肿瘤。IAS在临床上以严重的自发性低血糖发作、胰岛素浓度明显升高及胰岛素自身抗体(抗胰岛素，IAA)阳性为特征[2]。甲硫咪唑是治疗甲亢的常用药物，其长期应用可能造成肝功能障碍[3]。现回顾分析我院诊断的2例甲硫咪唑致IAS患者的临床特点、诊疗经过，并复习相关文献，以提高临床医生对此疾病的认识。

1 临床资料

1.1 病例1 患者，女，39岁，已婚。因“怕热、多汗半年，神志不清3 d”入院。患者于半年前无明显诱因出现怕热、多汗，活动后心悸，伴有消瘦，乏力，曾于1个月前在我院门诊确诊为“甲亢”，给予“甲巯咪唑片(赛治)10 mg，2次/d，口服”治疗。用药约10 d后即开始出现倦怠、思睡，间断冷汗，当时未予诊治。3 d前上述症状加重，并出现意识不清，开始为胡言乱语，后逐渐加重，不能认人，吐词不清，四肢舞动，尚无明显的抽搐、大小便失禁、呕吐等不适。既往有胆囊结石手术史，否认肝炎、结核、外伤及输血史，否认糖尿病及家族史，否认高血压、风湿及血液系统疾病，病前及病中无外源性胰岛素用药史。入院查体：T 36.5 ℃，P 82次/min，R 21次/min，BP 120/70 mmHg，神志不清，呈谵妄状态；双侧瞳孔等大等圆，对光反射迟钝；双侧甲状腺Ⅱ°肿大；心肺腹未及明显异常；四肢肌力Ⅲ+级，病理征阴性。入院后辅助检查：血糖2.7 mmol/L，血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能、电解质正常，心电图、胸片及胰腺CT平扫+增强均未见异常；甲状腺功能：FT36.24 pmol/L，FT418.96 pmol/L，TSH 0.01 μIU/ml↓；OGTT、IRT检查结果见表1，其中5次胰岛素>1 000 μIU/ml，空腹胰岛素稀释后检测为14 802 μIU/ml；抗胰岛细胞抗体(ICA)阴性，IAA阳性(5.8 kD)，抗谷氨酸脱羧酶抗体(GAD)阴性。考虑诊断：①IAS；②甲状腺功能亢进。立即停用甲巯咪唑，嘱患者多次进餐，低血糖症状逐渐缓解，72 h动态血糖监测示血糖范围分别为2.0～6.4、2.7～9.7、3.7～13 mmol/L，1周后行131I治疗，定期门诊复诊，患者无类似发展，6个月后复查甲功示甲减，给予优甲乐50 μg，1次/d，口服替代治疗。

表1 病例1患者OGTT、IRT检查结果

1.2 病例2 患者，女，37岁，已婚。因“心悸、多汗半年，乏力伴精神异常3 d”入院。患者于半年前无明显诱因出现心悸、多汗、易怒，伴手抖，无发热、寒战，无恶心、呕吐，无头晕、头痛，无腹痛、腹泻等不适，患者就诊于外院，诊断为“甲状腺功能亢进症”，给予“甲巯咪唑10 mg，2次/d，口服”治疗。治疗20 d后，患者感觉上述症状有所缓解，遂自行停药3个月，之后患者再次出现心悸、多汗等不适，于1个月前复诊后再次给予“甲巯咪唑10 mg，2次/d，口服”治疗。1周前患者无明显诱因出现心悸加重，并有恶心、出冷汗、头晕、双下肢乏力，症状多于空腹及凌晨时出现，进食后症状明显缓解；近3 d出现意识不清，具体时间不详，醒后出现精神异常、胡言乱语，持续时间约为2 h，无发热、寒战，无视物旋转，无呕吐，无牙关紧闭，无口吐白沫，无大小便失禁等不适。曾就诊于当地医院，查血糖2.2 mmol/L，给予对症治疗后症状缓解。为求明确诊治，来我院门诊，以“低血糖原因待查”收入我科。既往于2009、2014年行剖宫产术，否认其他特殊病史。入院查体：T 36.1 ℃，P 93次/min，R 19次/min，BP 139/93 mmHg，体重63 kg，神志清楚，步入病房，颜面不肿，颈软，脑膜刺激征(-)，无明显突眼，甲状腺Ⅱ°肿大，咽无充血，双扁桃体无肿大，听诊双肺呼吸音粗，无干湿性啰音；HR 93次/min，律尚齐，各瓣膜区未闻及杂音；全腹软，肝脾肋下未及，无压痛及反跳痛，双肾区无叩击痛；双下肢无水肿；双足背动脉搏动对称，病理征未引出。双手震颤(+)，四肢肌力正常。入院后辅助检查：OGTT及IRT结果见表2；糖化血红蛋白5.53%；胰岛素抗体测定ICA阴性，IAA阳性，GAD阴性；甲状腺功能：FT312.19 pmol/L，FT436.62 pmol/L，TSH 0.006 μIU/ml，皮质醇节律水平及节律基本正常(8∶00为61.3 ng/ml↓，16∶00为55.00 ng/ml，24∶00为184.3 ng/ml)；结核杆菌抗体阴性；血常规、尿常规、大便常规+潜血、肝肾功能、降钙素原、血沉、C反应蛋白、肿瘤标志物、肝炎全套均正常。心电图示窦性心律，正常心电图；甲状腺摄碘率(2 h摄碘率39.8%，24 h摄碘率68.5%)；双肾输尿管彩超未见异常；超声心动图未见异常；胸部CT平扫未见明显异常；上腹平扫及增强未见异常；骨密度测定正常；甲状腺超声示甲状腺肿大，回声欠均匀；甲状腺ECT示双侧甲状腺中度肿大，摄锝功能增强，放射性分布不均匀，考虑：甲状腺功能亢进可能性大。考虑诊断：①IAS；②甲状腺功能亢进。住院期间患者多次发生心慌、出汗等症状，发作时血糖为2.1～3.7 mmol/L，口服葡萄糖能缓解症状。停用甲巯咪唑，多次进餐，并给予普萘洛尔10 mg/次，3次/d，口服，泼尼松10 mg/d，3次/d，口服，患者症状逐渐缓解，血糖稳定，1周后行131I治疗，门诊复诊未再出现类似症状。

表2 病例2患者OGTT、IRT检查结果

2 讨论

2.1 流行病学特点 IAS是一种罕见的低血糖症，1970年由日本Hiratas首次报道，我国于1895年由向大振等首次报道[4]。目前，全球报道IAS病例400余例，以亚裔患者多见，其中日本报道最多[5]。研究表明，中国人群IAS发病年龄主要集中在30～39岁，日本人发病年龄主要集中在60～69岁，相比之下，中国人发病年龄较日本人早，但由于收集病例较少，此结论尚需进一步验证。近年来，随着自身免疫疾病发病率的升高，国内外关于IAS的报道逐渐增多。

2.2 发病机制 目前认为IAS的发病与遗传和环境有关，是相关诱因与易感人群相互作用产生的结果。应用含巯基药物是IAS发病的重要诱因，其中甲巯咪唑最常见[6]。人胰岛素由A、B两条肽链组成，形成3个二硫键，巯基药物中的巯基与胰岛素中的二硫键相互作用，改变胰岛素的抗原性而产生胰岛素抗体。抗原抗体结合减少胰岛素降解酶对胰岛素的降解，从而形成高胰岛素血症。大量抗原抗体突然分离可导致严重低血糖。此外，研究表明，IAS的发生与人白细胞抗原表型DR4高度相关，尤其是DRB1*0406基因型，而日本人中拥有更多的DRB1*0406基因，这可能是日本人患病率较高的原因[7]。IAS患者多伴发自身免疫性疾病，以Graves病多见，提示IAS与自身免疫性损害有关。

2.3 临床特征 IAS的主要临床特点是：反复的自发性低血糖发作、高胰岛素血症及胰岛素自身抗体(IAA)阳性。低血糖多发生在空腹及餐后数小时，餐后低血糖较空腹低血糖更常见。除低血糖症状外，少部分患者可出现糖耐量受损，甚至出现尿糖，易被误诊为糖尿病[8]。一般认为胰岛素水平在1 000 mU/L以上提示IAS，而其他原因导致的低血糖高胰岛素血症通常不会超过正常的10倍[9]。IAA阳性是IAS区别于其他疾病的重要依据。

2.4 鉴别诊断 临床上患者常因出现低血糖症状就诊，造成低血糖的原因有很多，需与之相鉴别。引起低血糖的原因主要包括两大类，一类是引起内源性胰岛素分泌增多，如胰岛素瘤、胰岛B细胞异常增生、磺脲类药物等；一类是应用外源性胰岛素过量[10]。此外，肝功能不全、胃大切术后、植物神经紊乱等也可引起低血糖。引起低血糖的病因鉴别是非常困难的，需结合其他临床表现及相关辅助科室检查做出判断，避免误诊而造成不良结局。

2.5 治疗及预后 IAS的预后良好，停用引起IAS的药物及多次进餐后，大部分患者3个月内可自行缓解[11]。少数病情严重的患者可加用少量糖皮质激素或血浆置换控制症状。

3 总结

此2例患者均因甲亢服用甲巯咪唑后出现低血糖症状，均未使用过外源性胰岛素，且IAA阳性，血清胰岛素高于1 000 μIU/ml，由此可诊断为IAS。轻症患者经多次进餐后血糖逐渐上升，症状缓解，而低血糖严重患者需加用糖皮质激素治疗。此类患者甲亢治疗建议选择131I治疗。比较遗憾的是，2例患者均未行关于HLA方面的基因检测，无法知晓其基因型的类别。关于服用巯基类药物尤其是甲巯咪唑引起IAS的报道很多，近年来越发受到临床医生的重视。在服用巯基类药物治疗甲状腺功能亢进而引起反复低血糖症状发生时，应警惕本病的可能。由于其预后良好，临床上应早发现、早诊断，避免严重并发症的发生。