伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的疗效评估

邢丰 冯国安

慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）是由于骨髓多功能造血干细胞发生异常增殖而引起的恶性血液疾病，其中约有95%的CML 患者存在Ph 染色体阳性和BCR/ABL 融合基因。CML 在成人白血病患者中的发病率仅为10%～15%，而且好发于中年人，该疾病早期症状不明显，临床上可将CML 分为慢性期、加速期和急性期，且大多数确诊为CML 者处于慢性期[1-2]，如若继续发展则后果严重[3]。BCR/ABL 融合蛋白是CML 产生和发展的分子生物学基础，通过导致机体出现一系列信号蛋白的磷酸化过程，进而引起细胞凋亡和增殖分化黏附等[4-5]。酪氨酸激酶抑制剂诸如伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼等，其主要通过抑制BCR-ABL 融合蛋白进而发挥分子靶向治疗CML 的功效[6]，已经作为CML 的一线治疗方案广泛应用于临床。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2017 年1 月—2019 年1 月间住院治疗的84 例CML患者作为研究对象，按照《中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南（2016 年版）》，入选患者均经过骨髓象和外周血象等检查，确诊为CML。在临床上，外周血嗜碱粒细胞比例不高于20%，原始细胞比例不高于15%，而且具有明显的骨髓增生现象[7]。并且需排除药物过敏史和严重肝肾功能损害者。本研究中所有患者均知情同意并经我院伦理委员会批准实施。按照随机数字表法将患者随机分为对照组和观察组，其中对照组42 例，男性18 例，女性24 例，年龄在39～75 岁，平均年龄为（55.67±12.75）岁，Sokal 评分：低危18 例，中危20 例，高危4 例；观察组42 例，男性17 例，女性25 例，年龄在40～77 岁之间，平均年龄为（56.12±10.97）岁，Sokal 评分：低危18 例，中危21 例，高危3例。两组患者的年龄、性别比例和Solal 评分等临床一般性资料经检验差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

对于对照组患者给予常规化疗方案，结合实际病情选择合适的化疗药物，如慢性期内选择干扰素、羟基脲；加速期和急性期内VMP 化疗方案（即长春新碱+6-巯基嘌呤+强的松）进行治疗。观察组患者在常规化疗方案的基础上加用伊马替尼片（Novartis Pharma Schweiz AG 生 产，瑞 士，批 准 文 号：H20150298，H20150112，规格：0.4 g，0.1 g），如慢性期患者每次口服400 mg，每天1 次，需于早餐后30min 后服用药物；加速期和急性期内患者口服伊马替尼的初始计量为400 mg/次，每天1 次，如若未出现明显的不良反应，则药物剂量需增加至600 mg/次。两组患者均需持续接受临床治疗1 年，而且在治疗期间要严密监测血常规的变化。

1.3 观察指标

比较两组患者不同时间点的完全细胞遗传缓解率（CCyR）、完全血液学缓解率（CHR）和分子生物学缓解率（MMR）。其中，完全细胞遗传缓解指骨髓中未发现Ph（+）细胞；完全血液学缓解指外周血白细胞（WBC）小于10×109/L，血小板（PLT）小于450×109/L，WBC 分类中无幼稚细胞，且无白血病的临床体征；分子生物学缓解指骨髓RT-PCR检测显示BCR-ABL/ABL值小于5。另外，通过上述指标评估患者的临床疗效，即完全缓解（达到上述三项指标要求者）、部分缓解（至少1 项指标符合要求，且骨髓中Ph（+）细胞不足35%者）、未缓解（上述三项均未达到要求，且骨髓中Ph（+）细胞达到35%者）[8]。客观缓解率=完全缓解率+部分缓解率。

比较两组患者的免疫功能指标：采用流式细胞仪测定，T 细胞免疫功能指标（CD3+、CD4/CD8 数值）、NK 细胞数值。

比较两组患者的生存质量评分：采用GQL-74 生命质量综合评定量表进行评估，指标内容具体包括躯体健康、心理健康、社会功能、物质生活等。

比较两组患者在治疗期间可能出现的不良反应情况：皮疹、恶心呕吐、下肢水肿、肝功能异常等。另外，比较两组患者的耐药性情况，可以分为原发性耐药和继发性耐药。其中，原发性耐药指经初始标准治疗4 周以上者未达到WBC 下降标准，用药3 个月未达到完全血液学缓解标准，用药6 个月未达到微小细胞遗传缓解标准，用药1 年未达到部分或完全细胞遗传学缓解标准[9]。继发性耐药指治疗后患者达到血液学缓解标准，达到微小细胞遗传学缓解标准的程度不符合一般水平，或者有其它证据可以显示患者在某项结构域中发生了突变。

1.4 统计学方法

选择SPSS20.0 进行分析，采用t检验比较两组间的计量资料；采用χ2检验比较两组间的计数资料，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组患者完全缓解6 例，部分缓解24 例，未缓解12 例，客观缓解率为71.43%（30/42）；对照组患者完全缓解3 例，部分缓解17 例，未缓解22 例，客观缓解率为47.62%（20/42）。经统计学分析，观察组的客观缓解率显著高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.941，P=0.026）。

2.2 两组CCyR、CHR、MMR 比较

通过比较不同治疗时间点的CCyR、CHR、MMR，结果显示：治疗6 个月和1 年后，观察组的CCyR 显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表1。

2.3 两组免疫指标比较

治疗前两组患者的免疫功能指标CD3+、CD4/CD8、NK 比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后的各项免疫功能指标均较治疗前显著改善（P＜0.05），而且，相比于对照组，观察组患者的免疫功能指标改善幅度更为显著，详见表2。

2.4 两组生存质量评分比较

治疗前两组患者的生存质量评分（躯体健康、心理健康、物质生活、社会功能）差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后的各项指标均较治疗前改善（P＜0.05），而且，相比于对照组，观察组患者的生活质量评分指标改善幅度更为显著，详见表3。

表1 两组患者的CCyR、CHR、MMR 比较[例（%）]

表2 两组患者的免疫功能比较（）

表2 两组患者的免疫功能比较（）

注：与治疗前相比，＊P＜0.05；与对照组相比，#P＜0.05

表3 两组患者的生存质量评分比较（分，）

表3 两组患者的生存质量评分比较（分，）

注：与治疗前相比，＊P＜0.05；与对照组相比，#P＜0.05

2.5 两组不良反应及耐药性分析

观察组共出现10 例：2 例皮疹、3 例恶心呕吐、2 例肝功能异常以及3 例血常规紊乱；对照组共出现9 例：3 例皮疹、4 例恶心呕吐、1 例肝功能异常及1 例血常规紊乱。经统计学检验，两组间的不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

针对于伊马替尼的耐药性分析，结果显示观察组原发性耐药率为42.86%，继发性耐药率为23.81%。

3 讨论

CML 属于粒系细胞增殖的血液系统恶性肿瘤，可追溯至骨髓造血干细胞，慢性期患者病情尚可有效控制；而处于加速期和急性期则病情会急剧恶化，预后也大多不良，同时也伴随着低热、乏力、脏器肿大等临床特征[10]。CML 是由于DNA 不断产生异常的蛋白质以干扰骨髓中正常白细胞的生成，导致不成熟的白细胞数量急剧增加，反过来也会抑制骨髓的正常造血功能，并且还会随着血液扩散到全身的器官。针对不同分期的CML 需给予不同的治疗方案，慢性期主要控制疾病进展和维持正常血细胞水平为主，加速期和急性期主要以清除白血病细胞、促进恢复骨髓造血功能为主，多采用化疗方案但效果也有限[11]。

临床上有可能治愈白血病的方法就是异基因造血干细胞移植，但存在供体数量有限、免疫排斥反应以及器官感染的因素限制。作为第一代酪氨酸激酶抑制剂的伊马替尼，可以阻断ATP 与酪氨酸蛋白相结合，抑制酪氨酸激酶发生磷酸化，阻止融合基因的不断增殖。有研究表明，伊马替尼不会对正常的细胞增殖造成不良影响，具有靶向特异性[12]。伊马替尼可有效延长患者生存期，已成为CML 的一线标准治疗药物。而且，伊马替尼口服吸收迅速且与血浆蛋白结合率非常高。本研究结果显示，观察组患者的客观缓解率显著高于对照组的；治疗6 个月和1 年后，观察组的CCyR显著高于对照组；治疗后观察组的免疫功能指标和生活质量评分均显著优于对照组；不良反应方面，两组间无明显差异，但观察组伊马替尼原发性耐药率为42.86%，继发性耐药率为23.81%。伊马替尼治疗CML 具有良好的临床效果，可有效改善免疫功能和生活质量，安全性良好，但需注意其药物耐药性的发生，严格按照临床指征用药。

伊马替尼应用于CML 的临床治疗，以加速期和急性期产生耐药性的比重较大。原因为BCR/ABL 激酶位点变异，或融合蛋白基因扩增和过度表达。临床上针对于伊马替尼耐药性的问题处理多以加大用药剂量为主，若效果不明显则需停止用药，后续考虑联合其它化疗药物以降低BCR/ABL 信号通路的敏感度，增加药效作用。