胰酶替代治疗胰十二指肠切除术后外分泌功能不全的疗效分析

熊伟，古春，杨勇

1.四川省人民医院肝胆外科，四川 成都 610072；2.四川省人民医院药学部，四川 成都 610072

随着影像技术的发展，通过C T和M R I对胰腺癌及壶腹周围癌检出率的提高，对这一类癌症的早期诊断、早期治疗有了显著进步。而有效的胰腺癌及壶腹周围癌治疗在于彻底的局部肿瘤切除手术，因此这一类癌症的根治切除率也有明显提高。胰十二指肠切除术(pancreatoduodenectomy,PD)作为胰腺癌中胰头癌及壶腹周围癌治疗的根治性手术以及部分肿块性胰腺炎、胰腺良性肿瘤的首选手术治疗手段，手术本身对患者术后消化功能的恢复和生活质量的改善影响还是比较大，术后胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency,PEI)发生率较高，大约在35%～100%之间，大部分研究结果都在60%以上[1]。PEI所引起患者术后进行性消化不良和营养不良发生率高，严重影响患者的生活质量和疾病预后[2]。伴随着加速康复外科(enhanced recovery after surgery,ERAS)对PD手术康复治疗的深入研究和各种不同胰酶制剂的相继上市，临床对于胰酶替代治疗PD术后PEI的认识有了更新。在本文中笔者通过前瞻性自身对照的方法来观察胰酶制剂长期替代治疗PD术后PEI的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料2015～2017年四川省人民医院确诊为PD术后PEI的患者60例，均符合PEI诊疗规范[3]。纳入标准：年龄30周岁以上，行PD术后同意开始胰酶制剂替代治疗并填写胃肠道生活质量量表。排除标准：术前已经长期胰酶替代治疗者。年龄(48.2±10.2)岁；男37例，女23例；其中胰腺癌22例，十二指肠乳头癌17例，胆总管下端癌11例，Vater壶腹部癌4例，肿块型慢性胰腺炎4例，胰腺假性囊肿2例。体质指数(body mass index,BMI)为(18.9±2.2)kg/m2；BMI分级：体重过低9例(15.1%)，正常38例(63.3%)，肥胖前期11例(18.3%)，肥胖2例(6.6%)。

1.2 方法口服胰酶胶囊(商品名：得每通，每粒含胰酶150mg、脂肪酶10000IU、胰蛋白酶600IU、胰淀粉酶8000IU)，进餐时服用，共6月，初始胰酶胶囊每次2粒，每日3次。根据服用后症状缓解情况调整剂量，每次增加或减少1粒至保持一固定剂量，每日3次。治疗期间停用一切其他酶制剂、影响胃排空和胃十二指肠酸碱度以及影响胆汁分泌的药物。

1.3 观察项目治疗后第3、6个月评估患者的消化道症状情况和生活质量。通过胃肠道生活质量指数表(gastrointestinal quality of life index,GIQLI)对患者生活质量进行判定。GIQLI是专用于测定消化系统疾病患者生存质量的量表，通过对躯体生理功能状态、自觉症状、日常生活和社会活动能力、心理情绪状态、特殊疾病状况5个方面进行评分。GIQLI量表总共有36项调查问卷项目，每个问题按程度高低分5个选项，每个项目0～4分，总分144分，评分中把每一个条目得分相加，得分越高提示健康状况越好[4]。通过患者在相关治疗前、后填写该量表，统计比较治疗前后的积分变化来评价药物治疗的疗效。在本研究实施中通过门诊复诊随访时请患者或家属填写问卷表计算治疗前后GIQLI评分。

1.4 统计学方法采用SPSS13.0分析软件进行数据处理，计量资料以()表示，比较采用配对t检验；计数资料以(例/%)，比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 胃肠道症状改善情况如表1所示，经过3个月胰酶替代治疗后，出现脂肪泻、恶心、呕吐等消化道症状和反复腹痛的患者显著减少(P＜0.05)。继续治疗6个月后，患者消化道症状改善更明显，平均体重保持稳定并略有增加，而其中体重下降患者例数明显降低(41.7%vs15.9%，χ2=123.54P＜0.05)。

2.2 生活质量改善情况病例中患者在来院复诊时由调查者请患者或家属填写问卷表GIQLI评分。经6月治疗，GIQLI评分总分由(101.4±1.8)分增加到(130.2±3.8)分，差异有统计学意义(t=2.073，P＜0.05)。GIQLI量表各单项评分均有改善(P＜0.05)，见表2。

2.3 药物不良反应治疗期间共有4例不良反应报告。1例患者在服用胰酶胶囊后原有腹痛、腹泻症状有加剧，1例患者在服用胰酶胶囊后出现反复腹泻，上述2例患者均予以对症治疗后症状缓解。2例胰腺癌患者在治疗期间肿瘤复发，考虑与服用胰酶制剂无相关性。

3 讨论

在《胰腺术后外分泌功能不全诊治的中国专家共识(2018)》中，将PEI定义为“因各种疾病接受胰腺部分或全部切除，导致胰酶分泌水平不足或活性降低以维持正常消化的状态”[5]，PD术后发生PEI在临床上表现是反复发作的上腹部疼痛以及因胰腺外、内分泌功能不足导致食物在胃肠道中消化不全引起脂肪泻、胃肠胀气和消化不良等胃肠道症状和消瘦、脂溶性维生素缺乏等营养不良症状。目前认为PD术后PEI的发病机制可能为：①手术过程中切除部分正常功能胰腺、清扫淋巴结时影响了胰腺分泌的神经反射引起PEI；②PD手术切除部分胃和十二指肠引起肠道pH值的下降，当pH值≤4时胰腺分泌的脂肪酶会不可逆的失活；③在PD术中消化道重建如胰肠吻合、胆肠吻合等会引起胰液、胆汁等消化液分泌的不同步以及胰液的分泌量减少；④切除十二指肠和部分空肠后导致促进胰腺腺泡分泌胰液的胆囊收缩素减少；⑤PD术后胰肠吻合口出现部分或完全梗阻导致胰液排入肠道障碍[5]。由于PD手术切除消化道脏器多以及切除后消化道重建部位多，术后患者消化功能恢复较慢，造成术后PEI引起患者胃肠道症状的同时也导致进行性消化不良和营养不良，从而导致体内必需氨基酸、脂肪酸、微量元素、脂溶性维生素、高密度脂蛋白、载脂蛋白AI和脂蛋白A等水平低，引起骨软化、骨质疏松、免疫力下降等一系列临床表现，对患者的生活质量、心理体验和疾病预后影响严重甚至危及生命。因此，要密切观察PD术后患者的这些症状表现并对相应临床指标进行检测动态随访，把早期、及时、长期治疗作为原则。对于PD术后PEI导致的胰源性吸收不良，通过设想予以外源性胰酶替代内源性胰酶对PEI进行替代性治疗，其目的在于补偿内源性胰酶的缺失来辅助消化改善胃肠道症状，达到纠正进行性消化不良和营养不良，提高患者的生活质量和心理体验从而帮助患者获得更好的预后效果，也是ERAS在PD术后治疗的延伸。有研究报道继胰酶替代治疗在胰腺囊性纤维化病治疗中有明确的疗效，对于胰腺术后的患者并发PEI接受胰酶替代治疗并取得一定效果[6]。在一些胰腺中心关于PEI的研究[7]也进一步指出可以通过给予外源性胰酶制剂替代治疗以及辅助饮食疗法来治疗慢性胰腺炎导致的PEI，对再发胰源性疼痛服用胰酶制剂也能起到一定缓解，首选含高活性脂肪酶的超微微粒胰酶胶囊餐中服用。在本研究中经过半年的前瞻性观察，针对患者具体症状情况进行个体化胰酶制剂治疗，通过外源性补充胰蛋白酶、胰脂肪酶和胰淀粉酶来改善PD术后患者自身胰酶分泌不足或胰酶分泌不同步。结果显示PD术后PEI患者经胰酶替代治疗6月，胃肠道症状以及疼痛再发明显降低，平均体重保持稳定并略有增加，无严重药物相关不良反应。本研究结果与国外学者针对PD术后PEI研究报道相一致[8-9]。在本研究中患者经过3月、6月胰酶替代治疗，GIQLI量表总分以及分组评分均有改善，也说明胰酶制剂长期替代治疗PD术后PEI是具有临床疗效的。综上所述，本研究中6个月的胰酶替代治疗可有效缓解PD术后PEI的胃肠道症状和再发性疼痛，改善患者生活质量和疾病预后，说明胰酶制剂替代治疗PD术后PEI长期持续使用是有效的。

表1 患者胃肠道症状改善 [例(%) ]Tab 1 Improvement of gastrointestinal symptoms in patients[cases(%)]

表2 患者生活质量改善情况 [()分]Tab 2 Improvement of quality of life in patients [()score]

表2 患者生活质量改善情况 [()分]Tab 2 Improvement of quality of life in patients [()score]

注：*与治疗前比较，P＜0.05