尿激酶静脉溶栓治疗伴有大脑中动脉高密度征急性脑梗死病人的疗效分析

急性脑梗死是神经内科常见疾病之一，占全部脑血管病的一半以上，具有较高的死亡率和致残率，对病人生命健康造成极大威胁[1]。大脑中动脉高密度征(HMCAS)是急性脑梗死早期较为明显的CT特征，对急性脑梗死的诊断具有较高价值。伴有大脑中动脉高密度征的急性脑梗死往往提示发生大面积梗死比例更高，神经缺损更为严重，溶栓后再通率更低，而溶栓风险更高[2]。早期静脉溶栓治疗急性脑梗死能挽救缺血半暗带，改善神经功能，已成为急性脑梗死治疗的共识[3]。然而目前关于静脉溶栓治疗伴有大脑中动脉高密度征的急性脑梗死是否能有更多的获益，目前研究并不明确。本研究拟通过回顾性分析2015年10月—2017年10月于我院诊治的86例伴有大脑中动脉高密度征的急性脑梗死病人的临床资料，探讨尿激酶静脉溶栓治疗伴有大脑中动脉高密度征的急性脑梗死病人的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2015年10月—2017年10月于我科诊治的86例伴有大脑中动脉高密度征的急性脑梗死病人的临床资料。纳入标准：经CT和/或常规核磁共振弥散加权成像(MRI-DWI)证实为急性缺血性脑梗死，且诊断明确；伴有大脑中动脉高密度征定义为CT显示大脑中动脉高密度影，且密度高于周围脑组织及对侧大脑中动脉；入院距发病时间不超过6 h；全程接受规范的卒中药物治疗及有效的随访；未行介入或外科手术治疗者；美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≤25分。排除标准：合并心、肝、肾等器官功能不全者；合并恶性肿瘤；梗死类型为出血性或者重症脑梗死者；入院时存在严重凝血功能障碍者；脑梗死病因考虑为心源性者。根据治疗方法分为尿激酶溶栓组和对照组。溶栓组40例，男24例，女16例；年龄59～77(59.42±12.43)岁。对照组共46例，男25例，女21例；年龄58～76(60.53±11.24)岁。

1.2 治疗方法 所有病人入院后立即监测生命体征，并及时建立静脉通路，对病人血压、血糖等指标进行密切监控，控制收缩压<180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒张压<100 mmHg，血糖控制在5.8～11.1 mmol/L。所有病人均根据指南[4]推荐接受规范的卒中治疗方案，包括控制血压、控制血糖、稳定斑块、抗血小板聚集、抗凝、改善脑循环、神经保护等基础性治疗。纳入溶栓组病人在常规治疗基础上给予注射用尿激酶(规格： 每支2.5×105U；生产批号20141043，广东天普生化医药股份有限公司)，在发病内6 h内进行静脉溶栓治疗， 方法为：1.5×106U溶于100 mL0.9%氯化钠注射液中，40 min内缓慢静脉输注。

1.3 研究方法 记录基线资料：包括人口统计学(年龄、性别)、卒中危险因素[高血压、高血脂、糖尿病、冠心病、心房颤动、既往卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)、吸烟史、饮酒史]、脑梗死病因(按TOAST标准分型：心源性栓塞、小动脉闭塞、大动脉粥样硬化、其他明确病因、病因未明确)、脑梗死严重程度(基线NIHSS评分以及分类，≤8分为轻度，>8分为中重度)、脑梗死分布(前循环和后循环)、起病至入院时间、发病前使用药物史、基线血压(包括收缩压和舒张压)、入院实验室检查[至少包括空腹血糖(FBG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)以及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、同型半胱氨酸(Hcy)等]、NIHSS评分以及改良RanKin评分(Modified Rankin Scale，mRS评分) 等数据。其中mRS评分用于评估病人的独立生活水平或残障功能，评分0～6分，而NIHSS评分用于评估脑梗死病人神经功能缺失情况，得分0～42分。

出院后对所有病人进行门诊和电话随访，随访内容包括NIHSS评分、mRS评分以及脑梗死是否出现复发或死亡，如出现复发则在复发返院诊治时再评估NIHSS评分以及mRS评分。主要转归指标为发病后90 d时的mRS评分，分为转归良好(0～2分)和转归不良(>2分)；次要转归指标包括发病90 d内出现出血性转化、死亡以及并发感染等。转归指标的评价由两名具有高级职称的医师进行独立评价(均不知晓研究情况)。脑梗死复发定义为病人出院后再次出现与前次不同的脑梗死相关症状或体征，且头颅CT或核磁共振(MRI)证实有新发的缺血灶或其他明确的急性脑梗死影像学改变。预后不良定义为mRS评分>2分或者死亡。病人安全性观察指标主要有脑出血发生情况以及其他部位出血等。

2 结 果

2.1 两组病人临床资料比较 两组病人在人口学信息、血管危险因素、发病前使用药物、入院血压、基线实验室检查、卒中病因分型、前循环卒中比例、发病至入院时间、基线NIHSS评分等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组病人临床资料比较

2.2 两组疗效指标比较 溶栓组90 d的预后不良发生率、NIHSS评分低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组病人的复发率、病死率、出血转化率以及感染率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组疗效指标比较

2.3 影响病人预后不良的危险因素分析 以基线因素为自变量，转归作为应变量(赋值：转归良好=0，转归不良=1)进行多变量Logistic回归分析，结果表明糖尿病病史[OR=1.53，95%CI(1.23，5.52)，P=0.018]、后循环卒中[OR=1.67， 95%CI(1.38，4.82)，P=0.018]、基线高NIHSS评分[OR=2.81， 95%CI(2.37，11.25)，P=0.006]、未使用尿激酶溶栓[OR=1.89， 95%CI(1.92，6.82)，P=0.024]是急性脑梗死转归不良的独立危险因素。

3 讨 论

急性脑梗死在发病早期CT影像学特征有大脑中动脉高密度征、豆状核轮廓模糊、岛带征和灰白质界限消失等，其中以大脑中动脉高密度征最具特征性。由于大脑中动脉高密度征是急性脑梗死病人中大脑中动脉血栓形成以及大脑中动脉M1段闭塞后出现的特有征象，因此对大脑中动脉近段的闭塞具有较高的诊断价值。鉴于伴有大脑中动脉高密度征的急性脑梗死在溶栓中获益的不确定性，2013年美国心脏协会和卒中协会制定的急性缺血性卒中指南中仅推荐合并大脑中动脉点征作为静脉溶栓治疗的一个适应证，但是在该指南中并未提及合并大脑中动脉高密度征的病人是否推荐。谭鑫等[5]通过对8项非随机对照试验的荟萃分析后认为，重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓治疗伴有大脑中动脉高密度征的急性脑梗死病人3个月后的不良预后风险低于安慰剂组，且症状性颅内出血的发生率也较低，因此，较为安全有效。尿激酶相对于rt-PA而言，价格适中且易获得，不良反应发生率低，而溶栓效果相近，因此在我国急性脑梗死的治疗中，尤其是在基层医疗机构中应用较为广泛[6-7]。

本研究着重探讨尿激酶静脉溶栓治疗伴大脑中动脉高密度征急性脑梗死病人的临床疗效。本研究结果表明，尿激酶静脉溶栓治疗伴大脑中动脉高密度征急性脑梗死病人能显著改善其90 d的NHISS评分，降低不良预后发生风险，同时又不增加出血转化风险。 有研究报道采用rt-PA溶栓治疗伴有大脑中动脉高密度征的急性脑梗死病人90 d的预后良好比例显著高于对照组，而出血转化的发生率也同样高于对照组，但是症状性颅内出血以及90 d的病死率比较差异无统计学意义[8]。因此认为通过rt-PA静脉溶栓治疗伴有大脑中动脉高密度征的急性脑梗死病人，能够促进早期神经功能康复，改善近远期预后，虽然增加出血转化风险，但并不增加死亡率，因此是较安全有效的。尿激酶是来源于健康人群新鲜尿液或肾组织中的一种活性蛋白，类似于胰蛋白酶中的丝氨酸蛋白酶，其半衰期短且不存在抗原性，因此不良反应发生率较低。在通过静脉输注时能直接将循环中纤维蛋白酶转变为纤维蛋白溶酶，溶酶作用在血栓表面后迅速渗入血栓内部，从外向内将纤维蛋白原及其凝块逐层降解，使形成的血栓快速溶解，最终达到溶栓的目的[9]。尿激酶与rt-PA的不同之处在：作用时间不同，rt-PA所需的溶解时间短于尿激酶，因此能更快地溶解血栓；溶栓时间窗不同，rt-PA的溶栓时间窗一般为3～4.5 h，而尿激酶溶栓时间窗目前普遍认为可延长至6 h；溶栓后再梗死的发生率不同，有研究认为rt-PA溶栓后再梗死的发生率显著高于尿激酶溶栓者[6]。这可能是由于尿激酶是通过全身的纤溶作用诱导血栓自溶，因此可以防止已贯通的血管再次形成血栓，避免溶栓后再梗死的发生。而rt-PA具有溶栓特异性，对全身凝血系统作用较弱，因此发生再梗死的风险反而更高。对于伴有大脑中动脉高密度征的脑梗死病人而言，由于梗死面积较大，溶栓的再通率较低，尿激酶对循环的广泛纤溶作用诱导的血栓自溶可能更能提高血栓的再通率，从而改善预后。此外伴有中动脉高密度征的脑梗死溶栓治疗时最担心的问题即是出血风险，但是本研究认为尿激酶溶栓治疗此类脑梗死并不会增加出血转化的发生率，也不会增加死亡率，因此相对来说应用也较为安全。

综上所述，尿激酶静脉溶栓治疗伴大脑中动脉高密度征急性脑梗死病人，能显著改善90 d的NHISS评分，降低不良预后发生率，同时又不增加出血转化风险。