环孢素A治疗急性心肌梗死有效性的Meta分析

再灌注治疗是缓解心肌缺血和减少心肌梗死面积的最重要治疗方法。然而再灌注治疗心肌梗死的同时，也存在加重心肌损伤的可能，即引起缺血/再灌注损伤[1-2]。环孢素A是一种常用的免疫抑制剂，有研究表明其在许多动物实验中有减少心肌梗死面积的作用，有1篇Meta分析提示环孢素A在动物模型上可以减少心肌梗死面积[3-4]。然而CYCLE试验公布的结果却与之相矛盾。本研究对心肌梗死病人再灌注前使用环孢素A的临床对照试验进行Meta分析，评价其有效性，为临床合理应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照研究，无论是否采取盲法。

1.1.2 研究对象 进行了再灌注治疗的急性心肌梗死病人。

1.1.3 干预措施 试验组：研究对象进行再灌注治疗前静脉注射环孢素A，药物剂量和频次不限。对照组：研究对象进行再灌注治疗前注射等量的安慰剂。

1.1.4 结局指标 病人全因死亡率、心肌梗死溶栓疗法(TIMI)血流Ⅲ级发生率、左心室射血分数等指标。

1.1.5 排除标准 观察性研究、重复发表、未获得全文的研究；重要资料报告不全且联系作者未回复者；动物实验及非原始文献；统计方法有误。

1.2 文献检索 系统检索Cochrane图书馆、PubMed、Wiley、Ovid、Clinical Trials.gov、中国知网(CNKI)、维普(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库建库至2017年10月的文献。中文检索词：“急性心肌梗死”“再灌注损伤”“环孢素A”，英文检索词：“myocardial infarction”“cyclosporine”“reperfusion injury”。

1.3 资料提取 浏览所有检索出的文献标题和摘要，排除不符合纳入标准的文献后，通读可能契合纳入标准的文献。使用统一的数据提取表提取资料，主要包括：①标题、文献著者、发表时间；②研究对象的一般情况、干预措施；③结局指标。

1.4 统计学处理 采用RevMan 5.1软件。计量资料采用均方差(MD)及其95%置信区间(CI)，计数资料采用相对危险度(RR)或比值比(OR)及其95%CI为疗效分析统计量。当各研究结果间统计学异质性可能接受(P>0.05，I2<50%)时，采用固定效应模型进行Meta分析。若存在统计学异质性(P<0.05，I2>50%)，必要时分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若研究结果间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，可采用随机效应模型进行Meta分析。

2 结 果

2.1 纳入文献的基本情况 共检索出文献520篇，其中中文文献101篇，英文文献417篇，通过其他途径获取相关文献2篇。最终入选5篇文献[5-9]，均为英文文献。检索流程详见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献一般特征 最终纳入的文献发表于2008年—2016年，共1 149例病人，其中试验组776例，对照组790例。试验组均在再灌注治疗前静脉注射2.5 mg/kg的环孢素A，对照组注射等量的生理盐水。注射药物与心肌梗死发作的时间间隔以及与再灌注治疗的时间间隔所有文献均未描述。纳入文献的一般特征详见表1。

表1 纳入文献的基本特征

注：T为试验组；C为对照组

2.3 文献质量 采用Jadad评分标准评判文献质量。5篇文献均为高质量文献。由于纳入文献少而未对其发表偏倚进行评价。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 PCI术后TIMI血流Ⅲ级的发生率 4项研究[5-8]提及PCI术后TIMI血流Ⅲ级的发生率，各研究不存在异质性(P=0.91，I2=0%)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示：两组TIMI血流Ⅲ级的发生率比较差异无统计学意义[RR=0.97，95%CI(0.94，1.00)，P=0.09]。表明给予环孢素A并不能提高TIMI血流Ⅲ级的发生率。详见图2。

图2 PCI术后TIMI血流Ⅲ级发生率比较的森林图

2.4.2 PCI术后左心室射血分数 5项研究[5-9]提及PCI术后左心室射血分数，各研究存在异质性(P=0.004，I2=74%)，采用随机效应模型，Meta分析结果显示：两组PCI术后左心室射血分数比较差异无统计学意义[WMD=1.12，95%CI(-0.86，3.11)，P=0.27]。表明环孢素A并不能提高病人PCI术后左心室射血分数。详见图3。

图3 PCI术后左心室射血分数比较的森林图

2.4.3 PCI术后全因死亡率 3项研究[6-8]提及PCI术后全因死亡情况，各研究存在异质性(P=0.48，I2=0%)，采用随机效益模型，Meta分析结果显示：两组全因死亡发生情况比较差异无统计学意义[OR=1.18，95%CI(0.76，1.82)，P=0.46]。详见图4。

图4 PCI术后全因死亡率比较的森林图

3 讨 论

在心肌缺血再灌注损伤发生后，线粒体是一项决定心肌细胞是否死亡的重要因素，而线粒体通过通透性转换孔开放(mitochondrial permeability transition pore，MPTP)可引起心肌细胞凋亡或坏死[2]。环孢素A保护心脏的机制除了通过抑制MPTP外[2]，还存在促进氯离子外流，加强细胞的容量调节作用[10]，抑制钙磷调节酶[11]以及内质网应激途径[12]，与亲环素D相结合，通过抑制其介导的RIPK1-RIPK3-MLKL依赖性程序性死亡，都可以减少心肌梗死面积，改善病人预后[11-13]。Hausenloy等[14]的研究表明在体外大鼠心脏心肌再灌注模型使用环孢素A可减少梗死面积，试验结果提示环孢素A组较对照组心肌梗死面积明显减少，此后又有Matsubara等[15]在兔的再灌注模型，以及Zalewski等[16]在猪的再灌注模型试验中均提示环孢素A可减少心肌梗死面积。Piot等[5]进行了临床试验，共58例病人纳入研究，分为环孢素A组和生理盐水对照组，在行介入治疗前给予试验组2.5 mg/kg的环孢素A，而对照组给予等量的生理盐水，最终的实验结果表明环孢素A可以减少心肌梗死面积。Cung等[7]选取经皮冠状动脉介入治疗的ST段抬高型心肌梗死病人，在介入治疗前给予试验组环孢素A，给予对照组(396例)等量生理盐水，通过观察1年全因死亡、心力衰竭、心室重塑等相关指标，并未发现两组之间差异有统计学意义。同样Ghaffari等[8]在急性心肌梗死病人溶栓前使用环孢素A，同样也未取得理想效果。

目前尽管有相关的理论支持，但环孢素A在心肌梗死相关的临床试验中并未显示出其应有的效果。可能与以下原因相关：①时间窗，环孢素A的治疗窗比较窄，在血浆浓度(0.5～2.0 mol/L)时有效，而较高剂量(≥5 mol/L)时有效性丧失[8]；②药物分布，环孢素A在体内可能分布不均，尤其是在冠状动脉，其实际剂量可能小于有效剂量(0.5～2.0 mol/L)；③心肌梗死时间，长时间的心肌缺血不仅导致更严重的局部缺血/再灌注损伤，而且还影响所采用的心脏保护策略的功效[17]；④环孢素种类不同，Hausenloy等[18]在对环孢素A的临床研究发现，应用的环孢素类药物不同对心肌缺血再灌注损伤进行临床试验会得出不同的结果；⑤合并疾病，Huhn等[19]的研究提示对于患有糖尿病的大鼠再灌注前使用环孢素A以减少梗死面积，其表现出抵抗效果，但是也有研究指出，糖尿病、高血压和血脂异常对临床结局没有增加不利影响[14]。

尽管在动物试验中环孢素A取得了许多阳性结果，但是根据目前的临床试验，仍不能在临床中发挥其作用，未来需要更多的基础研究，明确其在心肌再灌注损伤中的确切机制，通过动物试验来验证其有效性，为大规模的临床试验提供理论基础，从而使其可以安全、有效地为临床服务。