t-DCS联合常规康复干预对脑卒中后上肢运动功能康复作用的fMRI分析

屈巧俊，王 乐2，李 燕，刘 擘，任龙飞，吴京芬

近年来，脑卒中发病率日益升高，病人常遗留不同程度运动功能缺陷，严重影响正常生活和工作。现代康复理论的发展和实践证明，有效干预能够促进脑卒中病人运动功能的恢复。经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，t-DCS)作为一种新型的康复治疗手段，已被证实其对于促进神经功能康复有巨大潜力[1-2]，但临床疗效及促进恢复的神经机制尚未明确。有研究发现脑卒中后运动功能的恢复与双侧大脑半球初级运动皮层(M1区)间的解剖连接和功能连接的改变有关[3-5]。目前，核磁共振(MRI)技术已被广泛应用于脑卒中病人的神经机制的研究，其中扩散张量成像(DTI)可测量皮质脊髓束的结构连接性，即解剖连接，各向异性分数FA值可对其行定量分析[6-8]；静息态功能磁共振(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)成像技术的静息态功能连接(resting-state functional connectivity，rs-FC)可评估脑区之间的相关性，即功能连接[9-12]。基于此，采用t-DCS联合常规康复干预手段对脑卒中后上肢运动功能障碍病人进行康复干预，并配合DTI联合rs-FC的磁共振方法观察双侧大脑半球M1区间解剖连接和功能连接的变化，以期为该手段的临床疗效和机制研究提供一些有益的探索。现将2例病人临床资料报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料 病例[1]，男，51岁，2017年8月因晨起突发右上肢无力入院。MRI示：左侧基底节区脑梗死。给予改善循环、营养神经等药物对症支持治疗后好转。诊断：脑梗死、右侧肢体偏瘫。入组查右侧肢体Brunnstrom分级，右上肢Ⅲ级、右手Ⅲ级、右下肢Ⅴ级。右侧肢体Fugl-Meyer运动功能评分(FMA)：总分13分(上肢5分，手0分，下肢8分)。日常生活能力(ADL)评分35分。简易精神状态检查量表(MMSE)为28分。

病例[2]，女，56岁。2017年10月因右上肢肢体障碍入院。MRI示：左侧基底节区脑梗死。给予改善脑细胞代谢、营养神经等治疗后病情平稳。诊断：脑梗死、右侧肢体偏瘫。入组查右侧肢体Brunnstrom分级，右上肢Ⅱ级，右手Ⅲ级，右下肢Ⅲ级；右侧肢体Fugl-Meyer运动功能评分：总分13分(上肢4分，手3分，下肢6分)。ADL评分32分。MMSE评分26分。

1.2 治疗方法

1.2.1 常规康复 2例病人均接受常规康复干预，包括局部物理偏瘫肢体综合训练：神经肌肉促进技术、牵伸、肌力、平衡功能及步行训练等，每次40 min，作业治疗：双上肢Bobath握手滚圆筒等，每次30 min；传统康复：针灸，每次15 min。上述干预均为每周5次，共2周。

1.2.2 t-DCS治疗 病例[1]除接受常规康复干预外，在每次常规干预前先进行20 min的t-DCS治疗。刺激部位定位：在以顶中央为起点向左右旁开6 cm。采用海瑞经颅电刺激仪器治疗，将5 cm×7 cm的饱和盐水吸收性明胶海绵电极的阳极置于患侧M1区，阴极置于对称的肩部，电流刺激强度为2 mA，每次20 min。每周5次，共2周。

1.3 康复评定

1.3.1 临床评价 采用Fugl-Meyer运动功能量表中的上肢部分(Fugl-Meyer assessmentof upper extremity，FMA-UE)评价上肢与手功能，Brunnstrom分级评定脑卒中病人偏瘫肢体运动功能的恢复过程所处的阶段，干预前后采用改良Barthel指数量表(MBI)评价ADL，MMSE评定精神状态。分别在干预前和干预2周后进行评定。

1.3.2 fMRI评价 试验设计，2例病人分别于干预前后在山西医科大学第一医院行3.0T磁共振(Siemens， Skyra， Germany)扫描，同时招募1名年龄相仿的健康志愿者作为对照。准备就位后，对病人行全脑结构像、DTI、rs-fMRI扫描。静息态扫描时，嘱病人放松、闭眼，平稳呼吸，尽量不要进行系统性思维活动并保持清醒。

扫描参数，rs-fMRI采用平面回波(echo-planar imaging， EPI)序列，参数：TR/TE=2 000/30 ms，FOV为225 mm×225 mm，扫描层数为32，层厚为3.5 mm，层间距为0.7 mm，方向平行于AC-PC轴，翻转角90°，总时长为 8 min 6 s。DTI采用单激发EPI序列，参数：TR/TE=9 100/84 ms，FOV=244 mm×244 mm，层数75，层厚2 mm，b值=1 000 s/mm2，扫描时间11 min 59 s。

1.3 数据处理与分析 DTI分析：采用FSL软件(http：//www.fmrib.ox.ac.uk/fsl)对数据进行预处理。对于每幅图像，均与b=0的图像互相匹配，校正涡流变形和运动伪影，再去除头骨，最后使用线性最小二乘法重建DTI图像，用Johns Hopkins University (JHU) white-matter(WM) tractography atlas来定位MNI空间中的白质纤维，测量其各向异性分数FA值，通过检测FA值的变化， 提供脑卒中病人病理状态下解剖结构完整性。详见图1。

静息态fMRI数据预处理：利用DPARSF(Data Processing Assistant for Resting-State fMRI； Yan and Zang， 2010； http：//www.restfmri.net/forum/DPARSF)对每名被试者静息态fMRI数据进行预处理。删除前10幅图以消除扫描开始时仪器不稳定造成的影响，对剩余的230幅图像进行校正、对齐、匹配、标准化、平滑，去除线性漂移及协变量影响，再滤除噪声得到最终的rs-fMRI图像。详见图2。

图1 病例[1]经t-DCS联合常规康复手段干预前后的DTI图

图2 病例[1]经t-DCS联合常规康复手段干预前后双侧大脑半球M1区静息态功能连接(rs-FC)

2 结 果

病人康复干预后临床评价：右侧肢体Brunnstrom分级(右上肢-右手-右下肢)：病例[1]为Ⅳ-Ⅳ-Ⅴ；病例[2]为Ⅲ-Ⅳ-Ⅳ；右侧肢体Fugl-Meyer评分：病例[1]总分40分(上肢15分，手8分，下肢17分)；病例[2]总分28分(上肢9分，手7分，下肢12分)。ADL评分：病例[1]上升至56分；病例[2]上升至44分。

本研究中病例[1]、病例[2]均经过2周治疗，病例[1]在接受t-DCS联合常规康复干预手段后FMA-UE评分从治疗前5分增加到常规训练后23分，而仅接受常规康复干预的病例[2]FMA-UE评分则从治疗前7分增加到16分，且病例[1]的FMA-UE评分前后差值是病例[2]的2倍；病例[1]的Brunnstrom分级和ADL评分也均比病例[2]获得更大提高。

在病例[1]、病例[2]与健康对照者fMRI上显示，病例[1]与病例[2]病灶侧CST的FA值治疗前后相比，变化并不明显(见图3a、3c)，而双侧M1区rs-FC值则明显升高(见图3b、3d)，病例[1]治疗后的rs-FC值也更接近健康对照者(见图3b、3d)。

图3 病例[1]、病例[2]与对照者fMRI测试结果

3 讨 论

脑卒中已成为世界范围内成年人运动障碍的主要原因[1-2]。M1区是人类参与运动执行的主要脑区，并且与运动恢复密切相关。以往研究显示，上肢运动功能的恢复与双侧大脑半球M1区间的解剖连接和功能连接的改变有关，针对性加强M1-M1的功能和解剖连接的康复治疗可能有助于脑卒中病人的上肢运动功能恢复[3-5]，目前，t-DCS正是通过直接刺激大脑半球的M1区进行干预。为了评价该手段临床疗效及探索神经恢复机制，本研究选择t-DCS联合常规康复干预手段对亚急性期脑卒中病例[1]进行康复干预，结果发现病例[1]在康复干预后临床疗效显著。

从M1区发出的皮质脊髓束(corticospinal tract，CST)是中枢运动系统最重要的通路，损伤侧CST的FA值降低被认为是继发于直接损伤区域导致的华勒氏变性的结果，并且研究发现CST受损会影响病人半球间纤维连接，如M1-M1解剖连接，且双侧大脑半球M1-M1的FA值与损伤侧CST的FA值与之间呈正相关[13]。有研究显示CST结构损伤的程度将影响脑卒中病人运动功能恢复[14-15]，如将阴极tDCS作用于健侧半球之后，患侧半球CST完整的受试者运动功能得到了显著改善，而CST受损的受试者运动功能并没有得到明显改善[16]。本研究中两例病人均表现为左侧基底节区受损，损伤侧CST的FA值较正常对照降低，经过康复干预后两例病人患侧CST的FA值变化不明显，而右侧上肢运动功能均得到了明显改善。可见康复干预可有效改善CST轻度受损的脑卒中病人的上肢运动功能，但康复疗法包括t-DCS也并不能明显增加双侧M1区之间的纤维连接。

脑卒中自发恢复过程中双侧M1区之间的rs-FC呈现动态演变，在脑卒中初期双侧大脑半球M1-M1间rs-FC显著降低，并在6个月甚至更长时间后逐渐增加至正常水平[17-19]，表明M1-M1间FC值与病人的运动功能恢复高度相关。有研究显示稳定的慢性期病人经过t-DCS康复干预后双侧M1之间的rs-FC增加，但并没文献报道过t-DCS对亚急性期病人双侧M1之间功能连接变化的影响。本研究对象均为脑卒中后2个月的病人，且均表现为双侧M1之间的rs-FC值减低，经过两种不同联合干预手段后，rs-FC均明显增加，病例[1]增加更明显。因此表明t-DCS联合常规康复干预可有效增强亚急性期脑卒中病人双侧半球间功能连接，并推测双侧半球间功能连接的恢复或增强在运动恢复中起到更加重要的作用，以及功能连接的增强可有效代偿双侧大脑半球间解剖连接的破坏。

本研究通过结合DTI和rs-FC的结果，从不同方面评价t-DCS干预亚急性期脑卒中病人上肢运动功能的临床疗效及可能的恢复机制。

虽然本研究为个案对照，但高度匹配的年龄、性别、发病脑区和卒中类型以及上肢功能在干预后的实质性恢复(临床评分和fMRI变化)均提示，t-DCS联合常规康复干预手段可能是一种改善亚急性期脑卒中病人上肢功能的有效方法。本研究样本量小、外推性受限，下一步将采用大样本的随机对照研究来确证t-DCS对亚急性期脑卒中病人上肢功能康复的有效性。