硼替佐米联合地塞米松治疗伴单克隆IgG沉积的增生性肾小球肾炎2例报告

刘 霞， 李曼娜， 李旭涵， 梁丹丹， 程 震*

1. 东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心，南京 210002 2. 南京医科大学附属金陵临床医学院(东部战区总医院)肾脏科，南京 210002

1 病例资料

1.1 病例1 患者女性，21岁，急性起病，临床表现为肾病综合征，尿红细胞计数(RBC)、肌酐(14.3 mg/L)升高伴低补体血症(C3:0.47)，血清游离轻链正常(κ/λ=15.1/26.3=0.57)，血清免疫固定电泳、冷球蛋白、类风湿因子、自身抗体、乙肝表面抗原、丙肝抗体均阴性，肾活检见图1A～1B。免疫荧光：肾小球IgG()、IgM(+)、C3()、C1q()、κ轻链()、IgG3()，弥漫分布，呈颗粒状沉积于系膜区及血管袢(图1C～1F)，IgA、λ轻链、IgG1、IgG2、IgG4均阴性。光镜：肾小球呈分叶状，系膜内皮弥漫性增生，袢腔内见较多单个核细胞，无球性废弃及节段硬化，肾小管间质中度急性病变。电镜：肾小球系膜区见较多高密度电子致密物沉积(图1G～1H)，内皮下和个别上皮侧亦见电子致密物沉积，高倍镜下电子致密物未见特殊结构。肾组织刚果红染色阴性。骨髓细胞学及穿刺结果未见明显异常。结合患者临床表现及病理结果，诊断伴单克隆IgG沉积的增生性肾小球肾炎(proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin IgG deposits，PGNMID)，IgG3-κ型明确。

明确诊断后分别于2018-02-23、03-28、05-11、06-13行4个周期硼替佐米(B)+地塞米松方案(D)治疗，具体每周期为：B(1.3 mg/m2)+D(40 mg)，d1、d4、d8、d11。共随访24.4周，治疗期间患者无特殊不适，肾脏评估完全缓解(complete response，CR)[1]。末次随访24 h尿蛋白定量0.34 g/d，血肌酐6.6 mg/L，补体正常(图3A)，血清游离轻链正常。

1.2 病例2 患者男性，57岁时肾病综合征起病，24 h尿蛋白定量3.98 g/d，伴肾功能不全(Scr 13.0 mg/L)，尿RBC、补体均正常，血免疫固定电泳阴性，未测血清游离轻链。外院保肾治疗效果不佳，1年后进一步至我院诊治，复查24 h尿蛋白定量2.31 g/d，血肌酐15.9 mg/L，尿RBC、补体正常，血清游离轻链比值正常(κ/λ=22.1/22.6=0.98)，血免疫固定电泳阴性，无高钙血症，冷球蛋白、类风湿因子、自身抗体、乙肝表面抗原、丙肝抗体均阴性。头颅、骨盆影像学检查未见明显骨质破坏，肾活检见图2A～2B。免疫荧光示：肾小球IgG()、IgM(-)、IgA(-)、C3(+)、C1q()、κ轻链(+)、λ轻链(-)，IgG3()，余IgG亚型均阴性，呈颗粒状沉积于系膜区及血管袢(图2C～2D)。光镜：球性废弃(23.1%)，节段硬化(7.7%)，余肾小球正切体积增大，系膜增生，基质增多，较多袢内皮细胞增殖伴单个核细胞浸润。肾小球系膜区较多、内皮下节段嗜复红物沉积，肾小管间质轻度慢性病变。电镜：肾小球系膜区、节段内皮下见电子致密物沉积(图2E～2F)，高倍镜下未见特殊结构。骨髓流式细胞示单克隆浆细胞2.5%。患者诊断PGNMID(IgG3-κ型)明确。

图1 病例1肾病理检查结果

A：肾小球系膜区明显增宽，系膜及内皮增生，肾小球呈分叶状(PAS)；B：肾小球系膜区基质增多，可见“双轨”，少量内皮下和上皮侧嗜复红物沉积(↑，Masson)；C～F：可见IgM(C)、IgG3(D)、κ-sFLC(E)、C3呈颗粒样沉积于系膜区及血管袢(F)；G～H:系膜区增宽，见高电子密度致密物. Original magnification: ×400(A～F)

明确诊断后分别于2018-08-04、08-30、09-30行3个周期BD方案治疗，具体为：B(1.3 mg/m2)+D(40 mg)，d1、d4、d8、d11。共随访23.6周，治疗期间患者诉四肢乏力，肢体远端麻木。行肌电图检查示神经性受损，由于患者耐受可，遂未减少治疗剂量，仅予营养神经对症治疗。患者接受3周期BD方案治疗后，24 h尿蛋白定量1.65 g/d，血肌酐8.6 mg/L(图3B)，血清游离轻链κ/λ为0.76(16.4/21.7)。肾脏评估部分缓解(partial response，PR)。

图2 病例2肾病理检查结果

A：袢内皮细胞增殖伴单个核细胞浸润，肾小球系膜区增宽，部分呈结节状；B：系膜内皮细胞弥漫性增生(Masson)；C～D：IgG3(C)、κ-sFLC(D)呈颗粒样沉积系膜区及血管袢；E～F：系膜区、内皮下、上皮侧可见高电子密度致密物. Original magnification: ×400(A～D)

图3 病例1(A)与病例2(B)血肌酐和尿蛋白定量随访情况

2 讨 论

伴单克隆IgG沉积的PGNMID是单克隆免疫球蛋白相关膜增生性肾小球肾炎(MPGN)中的特殊类型，近10余年才逐渐被认识，表现为免疫荧光下仅有免疫球蛋白重链IgG亚型及单一轻链沉积于毛细血管袢及系膜区[2-3,5]。PGNMID可继发于浆细胞、B细胞的克隆性增殖性疾病，具体致病机制尚不明确，临床上多以肾病综合征起病，常导致肾功能不全及低补体血症。

该2例患者肾活检光镜下表现为膜增生性肾小球肾炎，免疫荧光见IgG、C3沉积于系膜区及血管袢，IgG亚型染色仅见IgG3沉积，轻链染色仅见κ轻链沉积，符合PGNMID诊断。两例患者血清游离轻链比值正常，血清免疫固定电泳未发现明显单克隆免疫球蛋白条带；病例2骨髓中可见低于5%的异常浆细胞，病例1骨髓未见明显异常。相关疾病鉴别：两例患者免疫荧光均表现为单一IgG亚型及补体C3沉积于肾小球，小管基底膜无沉积，电镜下电子致密物未沿肾小球及肾小管基底膜沉积，不符合单克隆免疫球蛋白沉积病(monoclonal immunoglobulin deposition disease，MIDD)特点；肾组织、皮肤脂肪刚果红染色均阴性，不支持淀粉样变性诊断；冷球蛋白及自身免疫相关检查均阴性，无乙肝、丙肝感染病史，不符合冷球蛋白、自身免疫及感染相关MPGN。

PGNMID较为罕见，尚无多中心大样本临床研究，多数为小样本病例系列报道，其最优治疗方案仍有争议。国际肾脏病和单克隆丙种球蛋白研究组建议根据肾损伤严重程度对PGNMID患者进行治疗[4]；其中对于快速进展的慢性肾炎(CKD)1～2期或伴大于1 g/d蛋白尿的CKD 3～4期PGNMID患者，建议使用以硼替佐米或环磷酰胺为基础的化疗方案。2018年Gumber等[1]提出对PGNMID患者首先建议寻找相关克隆证据，进行对因治疗：若为浆细胞克隆，建议进行以硼替佐米为基础的治疗；若为B细胞克隆，优先选择以利妥昔单抗为基础的治疗。若未发现相关克隆证据，可使用经验性治疗，包括以硼替佐米为基础的治疗方案。PGNMID患者的循环单克隆免疫球蛋白检出率较低，主要依靠血清免疫固定电泳、蛋白电泳及游离轻链等检测方法。Nasr等[5]报道，仅30%患者可检出单克隆免疫球蛋白，骨髓中发现异常浆细胞通常少于10%。BHUTANI等[6]报道，肾脏相关单克隆疾病中，60%源于浆细胞克隆。因此在缺乏循环或骨髓单克隆证据时，可接受以硼替佐米为基础的治疗。

硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，目前临床上将其视为治疗浆细胞疾病的一线药物。其作用机制是诱导单克隆浆细胞凋亡，抑制肾脏纤维化[7]。该2例患者均接受BD方案化疗，随访期间分别达CR和PR。其中病例2治疗期间出现轻度周围神经病变，予对症治疗后能耐受继续治疗。因此建议治疗原发病的同时密切监测治疗所致的不良反应。BD治疗PGNMID相关报道见表1，包括14例患者，其中BD治疗在合并多发性骨髓瘤(MM)的PGNMID患者中可达到CR或PR。不同治疗时机，其疗效有所不同，其中在初治的5例患者中3例有效；而在非初治的患者(治疗进展、治疗无效、治疗后复发)无效中，其中1例初治进展后接受BD治疗，发展为终末期肾脏病(ESRD)，1例患者初治无明显疗效后接受BD治疗后获得PR，3例初治后复发接受BD治疗后有效。BD方案对于治疗进展或肾移植术后复发的PGNMID患者疗效欠佳，若患者可耐受，可进行BD方案长期维持性治疗。但这些研究均为个案报道，难以对患者基线肾功能、疗效评价等进行系统评估。该2例患者接受BD治疗均治疗有效，提示BD可作为单克隆相关MPGN的治疗选择，但仍须进一步循证医学研究。

表1 BD治疗PGNMID相关报道

*对于肾移植患者而言，为肾移植术后复发诊断.a患者肾移植前诊断MPGN，移植肾术后复发PGNMID；b患者肾移植前诊断不详；c患者肾移植前诊断MPGN. MM：多发性骨髓瘤；CsA:环孢素；P：泼尼松；R：利妥昔单抗；C：环磷酰胺；B：硼替佐米; CR: 完全缓解；VGPR:非常好的部分缓解；PR:部分缓解；ESRD：终末期肾病; PRD:未达到CR、PR、ESRD标准；PD：疾病进展.复发：患者达到 PR 或 CR 后蛋白尿加重或Scr升高