不分泌型多发性骨髓瘤并间变性浆细胞瘤1例

谢静 关军 杨航 覃双来 王兵 胡作为

作者单位：430065 武汉 湖北中医药大学第一临床学院

不分泌型多发性骨髓瘤（non-secretory multiple myeloma，NSMM）是以恶性浆细胞增生伴血和尿中缺乏可检测的单克隆免疫球蛋白（M-成分）为特征，占骨髓瘤的1%～5%［1］，临床罕见，诊断困难，易漏诊或误诊。本文报道不分泌型多发性骨髓瘤并间变性浆细胞瘤1例，以期提高对该病的认识。

1 临床资料

患者，女性，64岁。2014年6月因“全身乏力、心慌、浮肿进行性加重半年余”于外院住院治疗，发现胸骨、双侧髂骨压痛，诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病（心绞痛型），给予抗血小板聚集、改善冠脉血供、延缓心室重塑、利尿等治疗，症状未缓解。2014年8月本院收治入院，患者胸骨、双侧髂骨疼痛症状明显。查体：胸骨、双侧髂骨压痛阳性。既往有脑梗塞、冠心病、高血压病史，2009年L5腰椎压缩性骨折，2014年再次出现腰椎压缩性骨折，饮食、睡眠欠佳，体力较前明显下降。辅助检查：血红蛋白67g/L，尿素氮11.2 mmol/L，β2微球蛋白 4.00 mg/L，血沉40 mm/h。诊断为多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征。完善免疫固定电泳、肿瘤标志物、骨髓细胞学、流式细胞学、骨髓瘤全套等检查。血清KAP游离轻链（尿）水平（96.46 mg/dL）升高，比值（8.6125）明显异常。体液免疫功能：IgG＜4.72 g/L，IgA＜0.26 g/L，IgM＜0.16 g/L。骨髓细胞学检查示细胞增生活跃，浆细胞约占31.5%；可见原幼浆，约占16.5%，胞体稍大，大小不一，核仁1～2个，清楚，胞浆嗜碱性；可见双核浆细胞，细胞有成簇聚集现象（图1）。流式细胞学检测示骨髓中可见Kappa单克隆增生的浆细胞，约占有核细胞的21.08%，考虑为浆细胞骨髓瘤。X线检查示肋骨、骼骨、颅骨等多处扁骨骨质破坏（图2）。患者有典型骨髓改变（浆细胞＞15%）及广泛性骨质破坏等2处损害，无异常免疫球蛋白血症，尿中无本一周氏蛋白，免疫固定电泳（尿、血）示阴性，符合NSMM诊断标准。随后行5个周期TCD方案化疗（环磷酰胺0.4 g，d1、d8、d15；地塞米松 10 mg，d1～2、d8～9、d15～16、d22～23）及3个周期VCMP方案化疗（长春新碱2 mg，d1；环磷酰胺 600 mg，d1；马法兰 8 mg，d1～4；强的松 60 mg，d1～14），化疗结束后评估骨髓达微小缓解。

2016年11月患者因腰痛行CT检查，左腰部及髂骨旁见软组织肿块影，行左臀部实性包块穿刺术。包块穿刺标本活检免疫分型示细胞以淋巴细胞为主，浆细胞约占全部有核细胞的8.48%，表达CD38、ckappa，部分表达 CD56dim、CD138dim，不表达 CD19、CD20、clambda，不能排除单克隆性异常浆细胞可能，表型异常（图3）。病理诊断：（臀部）间变性浆细胞瘤。免疫组化检查示：LCA（-），CD138（+），CD38（部分+），MUMI（+），PIasma（-），CD3（-），CD20（-），Kappa（±），Lambda（-），Ki-67（LI：67%），CyclinD1（+），CD56（-）。异常免疫球蛋白检测未见异常M带，游离轻链比值为12.29。流式免疫分型检查示约9.65%细胞考虑为单克隆性异常浆细胞，表型不正常。骨髓活检示异常浆细胞约占40%，提示疾病进展。患者及其家属因无条件行含硼替佐米的方案治疗，拟服用雷利度胺、地塞米松降低肿瘤负荷。最终患者因多发髓外骨髓瘤浸润合并肺部感染于2017年3月22日死亡。

图1 骨髓穿刺涂片（HE×1000）Fig.1 Bone marrow smear（HE×1000）

图2 患者颅脑X线片检查图片Fig.2 Patient's brain X-ray examination picture

图3 包块穿刺活检流式免疫分型细胞图Fig.3 Block puncture biopsy flow immunophenotyping cell diagram

2 讨论

多发性骨髓瘤国际骨髓瘤工作组诊断标准：⑴高钙血症（血钙浓度＞11.5 mg/dL）、肾功能不全（肌酸酐＞2 mg/dL 或肌酐清除率＜40 mL/min）、贫血（血红蛋白＜10 g/dL或比正常值低2 g/dL以上）；⑵生物标志物包括：骨髓中克隆性浆细胞≥60%，受累区和非受累区FLC比值为100或以上，受累区FLC≥100 mg/L或MRI发现一个以上局灶性病变（累及骨或骨髓）中的一种或多种；⑶伴骨病变（在X线骨骼摄片、全身MRI或全身PET/CT检查中发现存在的一处或多处溶骨性病变）。其中有一种特殊分型，即NSMM，患者外周血、尿检查未见单克隆免疫球蛋白。回顾国内外文献，发现多数接受此类转换的NSMM患者预后不良，建议行免疫组化或流式细胞仪检测，以区分不生产型和不分泌型，然后行免疫固定电泳和血清游离轻链检测，以检测早期复发［2］。根据细胞质内免疫球蛋白的发现，非分泌型骨髓瘤被分为不产生和不分泌两种类型，其中不产生型约占15%，且浆细胞不能产生免疫球蛋白；而85%为不分泌型，可产生免疫球蛋白，但不将其分泌出细胞［3］。本例患者尿中无本一周氏蛋白，免疫固定电泳（尿、血）检查示阴性，骨髓细胞学检查亦未见异常免疫球蛋白血症，流式细胞学检查可见增生的浆细胞，属于不分泌型。

NSMM常为多系统受累，且缺乏特异性临床症状，50%～70%的患者因溶骨性病变出现骨性疼痛［4］。本例患者以不明原因贫血（血红蛋白67 g/L）就诊，无明显肾损害、高钙血症、反复感染、高黏滞综合征等。提示对于首发症状不明的患者，应深入分析其阳性体征（如患者查体胸骨、双侧髂骨压痛阳性）及既往病史，并鉴别溶骨性病变及冠心病，以防误诊或漏诊［5］。本例患者后因臀部包块疼痛症状明显，考虑骨髓瘤髓外浸润，诊断为（臀部）间变性浆细胞瘤。由于NSMM的M蛋白阴性，疗效不能根据M蛋白水平进行判断，只能根据骨痛、贫血及高钙血症的程度，以及髓外浆细胞的体积、数量，骨髓及活检中浆细胞的比例［6］，考虑疾病进展。目前国内仅见唐大寒等［7］报告的1例“无分泌型”多发性骨髓瘤合并髓外浆细胞瘤。文献报道约80%的NSMM患者对初始化疗有反应［8］，对目前的治疗药物耐药率极高［9］。本例患者先后予TCD方案和VCMP方案化疗，化疗后骨髓细胞学检查显示达微小缓解，提示化疗有效。后期合并间变性浆细胞瘤，同时肺部感染，说明患者免疫功能严重低下。

多发性骨髓瘤是一种常见的血液系统恶性肿瘤，表现为浆细胞异常增生，中位生存时间为3～4 年［10］。BOURANTAS［11］报道 NSMM 的预后与多发性骨髓瘤无显著差异。吴学宾等［12］报道NSMM的生存期为6个月至12年，平均45个月。NSMM合并间变性浆细胞瘤的预后及治疗尚未有文献报道，本例患者行雷利度胺和地塞米松治疗未明显缓解，因多发髓外骨髓瘤浸润合并肺部感染死亡，生存时间为3年余，与上述研究报道一致。目前该病的发生机制及治疗均未明确，仍有待进一步探索。