胃食管反流病患病影响因素的研究

俞亚转， 孙晓宁

1.南华大学，湖南 衡阳 421001； 2.海南省人民医院消化内科

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是指胃十二指肠内容物反流入食管引起烧心等症状，根据是否导致食管黏膜糜烂、溃疡，分为反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)和非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)。烧心和反流是GERD最常见和最典型的症状。GERD的患病率具有地域差异，其在中西方国家患病率不一。北美、欧洲国家GERD的患病率较高。随着我国国民经济的发展，生活、饮食习惯的西化，GERD已经逐渐成为一个常见病。本文将从性别、年龄、人体测量指标(如体质量指数等)、生活环境、情绪、饮食、生活习惯、遗传等方面对GERD的影响因素作一概述。

1 性别、年龄与GERD的关系

性别与GERD的关系：目前大部分的研究认为女性患者更易患GERD。2018年的一项Meta分析[1]表明，女性GERD的患病率高于男性：[女性16.7%(95%CI：14.9%～18.6%)vs男性15.4%(95%CI：13.5%～17.4%)，P<0.001]。这一结果与之前的调查研究[2-4]结果相符。部分学者[5-6]认为，雌激素通过影响食管下括约肌而影响GERD的发生。还有学者的研究[7]结果显示，男性是GERD症状存在和严重程度的保护因素。

年龄与GERD的关系：大部分的研究均显示年龄与GERD有关。我国有学者做的Meta分析[8]显示，GERD患病率随着年龄的增长而增加，40～49岁(9.6%)和50～59岁(9.8%)达到高峰，随后随着年龄的增长而减少，这一结果与国内的研究结果相符[9-10]。KUMAR等[11]通过研究发现，年龄<50岁是GERD的危险因素。不同年龄组GERD的患病率不同可能与不同年龄组人群的工作强度、生活压力大小、生活及饮食习惯不同有关。

2 人体测量指标与GERD的关系

目前国内外大部分研究表明肥胖与GERD呈正相关。2018年，英国EUSEBI等[1]为了研究GERD在全球范围内的患病率和潜在危险因素，使用Embase Classic和Embase(1947年至2016年9月)及Medline(1948年至2016年9月)进行文献检索，汇集了108个独立研究人群的数据，做了一项Meta分析，发现肥胖受试者GERD的患病率高于非肥胖者[22.1%(95%CI：17.4%～27.2%)vs14.2%(95%CI：10.8%～18.0%)，P<0.001]。

3 饮食习惯与GERD的关系

3.2 与GERD呈负相关的饮食因素蔬菜、水果和鱼类：目前多项研究[11,19]显示，蔬菜、水果和富含纤维食物的摄入量是GERD的保护因素。英国EUSEBI等[1]研究GERD在全球范围内的患病率和潜在危险因素，使用Embase Classic和Embase(1947年至2016年9月)及Medline(1948年至2016年9月)进行文献检索，汇集了108个独立研究人群的数据，做了一项Meta分析，发现新鲜的蔬菜、水果是GERD的保护性因素，认为这是因为新鲜的水果、蔬菜提高了一氧化氮的清除率(一氧化氮是由食物中的亚硝酸盐在胃的酸性环境中非酶促产生的)。MONE等[15]以东南欧人群为基础的横断面研究表明，以鱼类、新鲜水果蔬菜、橄榄油为主的地中海饮食结构可以减少GERD的发生、发展。

3.3 与GERD的关系存在争议的饮食因素既往有研究表明，咖啡是GERD的危险因素[2]；咖啡与GERD的关系和性别有关[20]。而一项Meta分析[21]结果显示咖啡与GERD无关。

4 生活习惯与GERD的关系

2015年美国ASL等[14]做的一项病例对照研究显示饭后平躺会增加GERD的风险，认为这可能与饭后平躺导致食管括约肌收缩减弱致酸和食物易反流有关。2011年，印度的KUMAR等[11]以问卷调查的形式做了一项以人口为基础的横断面研究，其中有905人参与，研究发现久坐的生活方式是GERD的危险因素(OR=2.78，95%CI：1.016～7.638,P<0.001)，KUMAR等将久坐的生活方式定义为“其工作涉及书桌工作或大部分时间坐在城市地区而且不参与农村地区农业活动的人。”

CHEN等[22]在伊斯兰堡希法国际医院进行了为期6个月的横断面研究显示，饭后散步的人患GERD的概率小。但个人认为这并不能说明饭后散步是GERD的保护性因素，因为这是一个小样本的研究，而且我们并不能排除会去散步或者有条件去散步的群体有可能比较讲究生活质量又或者他们很会调节生活、工作学习的平衡，那么在同等条件下，这类人群本身就较少患有躯体疾病。

5 吸烟、饮酒与GERD的关系

吸烟：英国EUSEBI等[1]为了研究GERD在全球范围内的患病率和潜在危险因素，使用Embase Classic和Embase(1947年至2016年9月)及Medline(1948年至2016年9月)进行文献检索，汇集了108个独立研究人群的数据，做了一项Meta分析，结果显示吸烟者GERD的患病率为19.6%(95%CI：14.9%～24.7%)，非吸烟者为15.9%(95%CI：13.1%～19.0%)，这一结果与之前的调查研究[23-24]相符：NESS-JENSEN等[23]认为，吸烟是GERD的致病因素；ISLAMI等[24]通过一项基于5万人的横断面研究发现,不管是吸香烟、水烟,还是使用鸦片均与GERD的发生有关，并且发现吸香烟与GERD在统计学上有显著相关性，呈暴露-反应趋势。那么吸烟与GERD相关的机制是什么呢？既往有研究[25]认为，吸烟通过降低食管下端括约肌压力来增加胃食管反流发作的频率。

饮酒：酒精与GERD的关系至今存在争议，部分研究者认为酒精是GERD的独立危险因素[17]。2018年，EUSEBI等[1]在一项Meta分析中阐述，非饮酒者GERD的汇总患病率为18.1%(95%CI：14.3%～22.3%)，饮酒者汇总患病率为20.3%(95%CI：13.6%～28.0%)，饮酒者GERD的患病率高(P<0.001)，但二者的OR值仅为1.11(95%CI：0.85～1.46)。NESS-JENSEN等[23]认为，饮酒是诱发因素而不是致病因素。所以酒精与GERD的关系有待我们进一步研究。

6 分子及遗传水平与GERD的关系

2016年，NESS-JENSEN等[23]通过研究发现，遗传因素是GERD的独立危险因素。目前已有部分研究发现与GERD相关的目标基因。(1)G蛋白β-3亚基(GNβ3)β-2肾上腺素能受体(ADRB2)：PATEL等[26]在一项观察性的队列研究发现，GERD的反流症状在个体间的差异与遗传因素有关，发现GERD在家族遗传方面与ADRB2的遗传多态性相关。(2)染色体13q14：美国的HU等[27]通过病例对照研究和家族(TDT)等位基因关联分析，将GERD基因(GERD1)精确定位在染色体13q14的SNP160、SNP168位置。(3)白细胞介素(IL)：WINKELSETT等[28]认为，GERD患者体内IL-8分泌增多，食管持续的暴露在弱酸环境下会导致蛋白酶激活受体-2(PAR2)表达增多，而增多的PAR2促进了食管炎症的发生。(4)Ⅲ型胶原蛋白a1链(COL3A1)；4-氨基丁酸氨基转移酶(ABAT)：JIRHOLT等[29]发现，ABAT通过作用于食管下括约肌而影响GERD的发生。JIRHOLT等认为，除COL3A1是GERD的敏感基因外，ABAT也是GERD的遗传风险因素。

以上为目前国内外对于GERD与遗传关系的研究，希望今后GERD在遗传方面能有更大规模、多中心的流行病学调查和基因学检测的研究。

7 人种与GERD的关系

2017年韩国的KO等[30]做了一项回顾性分析，收集了32 279例患者的胃镜检查结果，其中有1 496例俄罗斯白种人，1 496例韩国人，发现俄罗斯白种人糜烂性反流病(ERD)的患病率是20.2%，而韩国人是9.8%(P<0.001)，发现白种人是ERD的危险因素(OR=1.629，95%CI：1.265～2.099，P<0.001)。但人种与GERD有关联的原因目前尚不明确。

8 睡眠障碍、焦虑、抑郁与GERD的关系

国内外的研究普遍认为，焦虑、抑郁、心理压力大与GERD呈正相关[31-32]。荷兰KESSING等[33]的一项前瞻性研究对225例接受过GERD症状评估的患者进行24 h动态食管pH阻抗监测，并使用医院内的抑郁和焦虑量表评估其抑郁和焦虑水平，从而得出结论：GERD患者的焦虑水平越高，反流的症状越严重、反流发生的频率越高。但此研究中未提及焦虑、抑郁与GERD的因果关系。

另外，国外有研究[31,34]证明，睡眠障碍与GERD的患病率呈正相关，但GERD与睡眠障碍的因果关系如何呢？CADIOT等[34]通过一项病例对照研究发现，存在睡眠障碍的GERD患者通过治疗后，60.5%的GERD患者的睡眠障碍得到缓解。从“生物-心理-社会”医学模式出发，也许睡眠障碍、焦虑、抑郁与GERD的关系是双向的甚至是相互促进的：睡眠障碍、焦虑、抑郁可能影响了GERD的发生和发展，反过来也可能是GERD影响了睡眠障碍、焦虑、抑郁的发生、发展。

回到前文的性别与GERD的关系中，女性更易患GERD，除雌激素的因素外是否还可以这样解释：当代社会，女性不仅要承担职场压力，而且在家庭生活中比男性发挥了更大的作用，如教育子女、调节家庭成员的关系等，这些来自家庭的长期慢性压力比压力源自外人的职场压力更容易导致情绪波动，女性在日常生活中会更加精神紧张。因此，女性GERD的暴露因素更多。

9 应激与GERD的关系

应激是否与GERD有关？以震惊世界并且可以作为一个永远的警示的“911恐怖袭击事件”为背景。一项针对“911恐怖袭击纽约世界贸易中心”的回顾性的分析[35]显示，与灾害有关的环境暴露可能促进新发胃食管反流症状(GERS)的发展；创伤后应激障碍可能加剧GERS。SAYUK等[36]2011年发表在《美国胃肠病学杂志》上的一篇文章报道，911事件的幸存者和志愿者发生GERS比一般人群更频繁，认为这一观察结果有两个因素可以解释：(1)楼层倒塌后释放出的有害物质直接或间接影响了食管的酸环境和食管下括约肌功能；(2)经历了911事件的个体其受到了心理创伤和承受了更大的心理压力。国内有研究[32]表明，心理应激会增加食管的敏感性，而食管敏感性增加会产生GERS。但并不是所有的生活负性事件都会导致创伤后应激障碍，DIGRANDE等[37]发现，发生创伤后应激障碍(PTSD)的可能性与个体的创伤经历的程度密切相关。所以进一步研究生活负性事件与GERD的关系，也许有助于减轻经历身心创伤患者的疾病痛苦。

10 社会经济因素与GERD的关系

东西方国家GERD的发病率有差异，这其中是否与社会经济因素有关？国内目前尚缺乏大规模的研究。CHEN等[22]在伊斯兰堡希法国际医院进行了为期6个月的横断面研究显示GERD与收入有关，收入高的组别GERS少。社会经济状况与GERD的关系也许可以这样解释：高经济收入的人群也许更加注重生活质量，更会调节生活、工作学习的平衡，也有更多的方法和途径来调节情绪和心理压力(如前文所述目前已有大量研究表明焦虑、抑郁与GERD呈正相关)，所以这类人相对于为温饱而奔波的人而言，患躯体疾病的可能性会相对较小。

11 受教育水平与GERD的关系

2018年的一项Meta分析[1]结果显示，受教育水平越低，GERD的患病率越高(见表1)。这一结果与WANG等[13]调查结果相符，WANG等采用GERD问卷(GerdQ)于2010年至2011年初在印度南部进行抽样调查，共有1 072名参与者，结果表明，受教育程度低者 患GERD的风险高。同样，2015年美国ASL等[14]做的一项病例对照研究也显示教育水平低的患者患GERD的风险更高(P=0.02)，ASL等认为，这与教育会影响人们对消化系统疾病的认识、GERD的模式和GERD危险因素有关。

表1 GERD与受教育水平的关系Tab 1 Relationship between GERD and educational level

12 幽门螺杆菌(H.pylori)与GERD的关系

目前H.pylori与GERD的关系尚未明确，目前主要有两种观点：

(1)H.pylori感染与患GERD无关[4,38]；根除消化不良患者体内的H.pylori不会增加新发GERD的风险[39]。

(2)有学者研究发现，H.pylori感染部位与RE严重程度相关，胃体部H.pylori阳性者，胃酸分泌减少，RE程度较轻，而抗H.pylori治疗会出现酸分泌反跳但壁细胞数量不增加，可能影响RE的短期疗效；胃窦部H.pylori阳性者，胃泌素及胃酸分泌均增加，RE程度较重，而根除H.pylori不会增加GERD的机会[40-41]。总之，H.pylori感染与GERD的关系仍存在争议。

综上所述，GERD为多因素影响疾病，在国内外学者的研究基础上，我们了解了GERD的危险因素和保护性因素，增加了对GERD的认识，以确保我们对GERD的适当诊断与治疗。而这些学者们的研究结果也反映了使用标准化方法和代表性研究人群进行研究及流行病学调查的必要性。