脂肪因子对2型糖尿病合并胃癌患者预后的影响

王 鑫， 姜 波， 刘世育， 李 莉

1.徐州医科大学附属医院消化内科，江苏 徐州 221002； 2.徐州市第一人民医院消化内科

胃癌是我国居民常见的消化系统肿瘤之一，随着各种筛查手段的不断更新和应用，胃癌的发病率和死亡率均有所下降，但基于我国老龄化人群众多、人口基数大等，胃癌导致的社会负担仍然十分巨大[1]。糖尿病是临床上常见的慢性代谢性疾病，具有患病人群巨大、病程迁延持续、容易合并多种并发症等特点，胃癌合并糖尿病患者消化系统功能异常，食物消化吸收功能改变，导致身体出现代谢功能的异常，从而影响患者的预后[2-3]。脂肪因子主要包括瘦素、抵抗素、内脏脂肪素及脂联素，其中脂肪因子介导多种途径参与机体的病理生理过程，目前研究认为在糖尿病患者中脂肪因子表达水平异常，在胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌及前列腺癌患者中，其血清脂肪因子也有异常表达[4-5]。而目前鲜有研究对2型糖尿病合并胃癌患者中脂肪因子的表达进行研究，基于此，我们针对2型糖尿病合并胃癌患者检测脂肪因子的表达水平，同时对脂肪因子与肿瘤病情和预后的相关性进行研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2012年12月至2013年12月在徐州医科大学附属医院进行手术治疗的胃癌合并2型糖尿病患者50例作为研究组，并选择同期单纯胃癌手术治疗患者50例作为对照组，2型糖尿病的诊断标准参考《中国2型糖尿病防治指南》(2010年版)[5]，胃癌的诊断参考病理组织活检。纳入标准：(1)确诊胃癌的患者；(2)均接受胃癌根治术治疗；(3)术前未接受放化疗；(4)临床资料完整。排除标准：(1)合并其他癌症患者；(2)围手术期出现各种原因死亡；(3)不同意参加本次研究者；(4)失访患者；(5)合并其他免疫系统疾病患者。所有患者均签署知情同意书，该研究已呈报我院伦理委员会获得批准。

1.2 脂肪因子检测所有患者在入院后采集空腹血清标本，选择酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)试剂盒测定患者血清瘦素、抵抗素、内脏脂肪素及脂联素。其中ELISA试剂盒购自美国R&D公司。

1.3 观察指标所有患者随访时间截至2018年12月，收集患者血清瘦素、抵抗素、内脏脂肪素及脂联素的表达水平，并计算各个脂肪因子的平均值，以平均值为参考，高于平均值定义为高表达，低于平均值定义为低表达，记录患者肿瘤相关病情特征和康复进程指标。

2 结果

2.1 入组患者情况研究组共纳入2型糖尿病合并胃癌患者50例，有1例拒绝长期随访，因此剔除，最终纳入2型糖尿病合并胃癌患者49例；对照组纳入胃癌患者50例，1例围手术期确诊合并肝癌，1例失访，最终纳入胃癌患者48例。两组基线资料对比，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。

表1 两组基线资料对比Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

2.2 脂肪因子表达情况研究组在瘦素、内脏脂肪素表达明显高于对照组，而在抵抗素、脂联素表达水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表2 两组脂肪因子表达对比Tab 2 Comparison of adipose factors between two groups

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.3 研究组脂肪因子与2型糖尿病合并胃癌患者的病理特征在2型糖尿病合并胃癌患者中瘦素、内脏脂肪素的表达水平与性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤位置、组织病理分型、远处转移无相关性(P>0.05)，与肿瘤浸润程度、淋巴结转移、分化程度相关(P<0.05)，其中瘦素、内脏脂肪素表达水平越高，肿瘤浸润容易到达浆膜层或周围组织，容易发生淋巴结转移，肿瘤分化程度越高；而抵抗素、脂联素表达水平与性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤位置、组织病理分型、分化程度无相关性(P>0.05)，与肿瘤浸润程度、远处转移、淋巴结转移有关(P<0.05)，其中抵抗素、脂联素表达水平越高，肿瘤浸润容易到达浆膜层或周围组织，容易发生远处转移和淋巴结转移(见表3)。

表3 脂肪因子与2型糖尿病合并胃癌患者的病理特征Tab 3 Pathological characteristics of adipokines and type 2 diabets mellitus complicated with gastric cancer

注：与同指标不同表达水平对比，*P<0.05。

2.4 脂肪因子与2型糖尿病合并胃癌的生存期随访时间为12～62个月，随访时间中位数为37个月。脂联素表达水平与2型糖尿病合并胃癌的生存期有关(P<0.05)；瘦素、抵抗素、内脏脂肪素的表达水平与2型糖尿病合并胃癌的生存期无关(P>0.05，见图1)。

2.5 影响2型糖尿病合并胃癌预后生存期的单因素和Cox多因素分析单因素分析显示，年龄、浸润程度、远处转移、淋巴结转移、脂联素与2型糖尿病合并胃癌预后生存期有关(P<0.05)，性别、肿瘤直径、肿瘤位置、组织病理分型、分化程度、瘦素、抵抗素、内脏脂肪素与2型糖尿病合并胃癌预后生存期无关(P>0.05)。将单因素分析有统计学意义指标行Cox多因素分析结果显示，肿瘤浸润程度、远处转移、淋巴结转移、脂联素表达水平是2型糖尿病合并胃癌预后生存期独立影响因素(P<0.05)，而年龄不是2型糖尿病合并胃癌预后生存期的影响因素(P>0.05)(见表 4～5)。

图1 2型糖尿病合并胃癌不同脂肪因子表达水平的生存曲线 A：脂联素；B：瘦素；C：抵抗素；D：内脏脂肪素Fig 1 Survival curve of different adipokine levels in type 2 diabetes mellitus with gastric cancer A: adiponectin; B: leptin; C: resistin; D: visfatin

因素单因素分析HR值95%CIP值性别(男/女)1.2660.738～1.8390.351年龄(<60岁、≥60岁)1.6730.919～2.1690.025肿瘤直径(<5 cm、≥5 cm)0.9820.735～1.2280.427肿瘤位置(胃体中部、胃体下部、幽门部)1.5530.642～2.2010.129组织病理分型(管状腺癌、乳头状腺癌、其他)1.6730.882～2.6830.069浸润程度(浆膜层或周围组织、未及浆膜层)2.6491.867～3.8790.039远处转移(是、否)3.7622.187～5.4380.022淋巴结转移(是、否)2.1571.653～3.7490.041分化程度(高分化、中分化、低分化)2.3161.762～3.6590.076瘦素(高表达、低表达)2.6181.874～4.3820.068抵抗素(高表达、低表达)1.2650.864～1.6530.665内脏脂肪素(高表达、低表达)1.6620.738～2.3100.712脂联素(高表达、低表达)3.2871.763～5.2280.012

表5 2型糖尿病合并胃癌预后生存期的Cox多因素分析Tab 5 Cox multifactor analysis of prognosis survival of type 2 diabetes with gastric cancer

3 讨论

近年来，随着生活模式的改变，2型糖尿病合并胃癌患者在不断增多，对于胃癌与2型糖尿病的相关性也在不断探索。目前有关胃癌与2型糖尿病关系的大样本流行病学调查较少，同时由于胃癌合并2型糖尿病的动物模型构建困难，对于两者的关系无明确说法，有学者认为2型糖尿病可能是促进胃癌发展的影响因素，分析其原因可能为2型糖尿病患者机体处于持续高血糖状态，为肿瘤的增殖生长提供了较好的微环境，同时对胃癌术后的恢复也会产生不良影响[6-7]。庞文璟等[8]研究对糖尿病合并胰腺癌患者进行分析，结果显示脂肪因子表达水平可以作为预测糖尿病合并胰腺癌患者预后的指标。因此，我们对脂肪因子与2型糖尿病合并胃癌患者病情和康复进程的相关性进行研究。

脂肪因子是由脂肪组织分泌的细胞因子，其中瘦素是由肥胖基因转录翻译而来，PAN等[9]研究提示，在胃癌患者中瘦素的表达水平与健康人群有差异。内脏脂肪素是一种高度保守的蛋白质，与内脏脂肪的含量具有相关性，也有研究提示其表达水平与糖尿病具有相关性，MOHAMMADI等[10]研究提示，内脏脂肪素能够促使胃癌细胞的增殖能力提升，可以作为胃癌的生物学标志物。抵抗素具有抵抗胰岛素的作用，HSIEH等[11]研究提示在胃癌细胞中，抵抗素通过介导SDF-1的水平进而影响胃癌的作用。脂联素与多种癌症的发生、发展有关，NAGARAJU等[12]研究指出，脂联素可以作为胃癌治疗和预防的靶点。在上述研究中，2型糖尿病合并胃癌患者的瘦素、内脏脂肪素明显高于单纯胃癌患者，而抵抗素、脂联素明显低于单纯胃癌患者。说明4种脂肪因子在糖尿病合并胃癌患者中存在异常的表达，分析原因可能为在2型糖尿病合并胃癌患者中，脂肪因子可能参与了疾病的相关过程，但具体的生物学机制还需要进一步探讨。

对脂肪因子与2型糖尿病合并胃癌患者病情相关性研究显示，瘦素、内脏脂肪素与肿瘤浸润程度、淋巴结转移、分化程度有关，抵抗素、脂联素与肿瘤浸润程度、远处转移、淋巴结转移有关，提示4种脂肪因子与2型糖尿病合并胃癌患者的病情具有相关性，而不同的脂肪因子与病情相关性具有差异。LEE等[13]研究表明，瘦素与胃癌临床特征及分子机制具有关联，LI等[14]研究提示，脂联素与胃癌患者的病理特征具有相关性，MOHAMMADI等[15]研究显示，抵抗素和内脂素与胃癌患者病情相关，支持本次研究结果。

脂联素表达水平高低与2型糖尿病合并胃癌的生存期相关，而瘦素、内脏脂肪素、抵抗素则无相关性。除此之外，我们还发现肿瘤浸润程度、远处转移、淋巴结转移与生存期相关，其中浸润程度、远处转移、淋巴结转移与疾病的严重程度相关，与多种癌症的预后具有相关性，与多数研究具有一致性[16-17]。而在脂肪因子的表达水平中，我们只发现脂联素是2型糖尿病合并胃癌预后康复进程的独立影响因素，WU等[18]研究显示，脂联素与胃癌术后总体存活率有关，支持本次研究，JIANG等[19-21]研究提示，瘦素、内脏脂肪素、抵抗素等与胃癌的预后具有相关性，与本次研究结论不同，分析可能为纳入的人群差异及样本量小等原因导致。

综上所述，在2型糖尿病合并胃癌患者中，脂肪因子指标有异常表达，脂肪因子指标与疾病预后具有相关性，脂联素表达水平是影响2型糖尿病合并胃癌康复进程的独立因素。