胃黏膜肠上皮化生研究现状

柳云婷，刘 敏，李 强，姚 玮，王玉平，郭庆红，关泉林，周永宁

1.兰州大学第一医院消化科，甘肃 兰州 730000； 2.兰州大学甘肃省胃肠病重点实验室； 3.兰州大学第一医院急诊科； 4.兰州大学第一医院肿瘤外科

胃黏膜肠上皮化生(intestinal metaplasia，IM)是指由于胃黏膜长期慢性炎性损伤导致正常上皮细胞被肠型上皮细胞取代，进而出现杯状细胞、潘氏细胞及吸收上皮细胞的一种病理形态学改变，被认为是胃癌癌前病变[1]。Correa级联即慢性胃炎-慢性萎缩性胃炎-肠上皮化生-异型增生-恶性肿瘤是目前认可的胃癌发生的主要模式[2]。近年来，随着胃癌疾病预防的研究深入，学者们对于IM有了进一步的认识，虽然早期的研究人员提出胃癌来自胃中的“肠化”腺体，但目前尚不清楚IM是胃癌的直接前体还是仅仅是高癌症风险的标志。日本的一项研究表明，IM是肠型胃癌发生的唯一条件[3]。亦有研究表明，肠化生者发生胃癌的相对风险为健康人的10～20倍。目前，IM的诊治尚存在争议，国内亦缺乏相应的诊疗指南。“极限点”观点认为，IM有可能是胃癌发生、发展的“不可逆转点”，即当慢性胃炎发展为IM时，根除幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)治疗对于胃癌的预防作用消失[4]。IM的发生、发展是一个多因素共同参与的结果，明确其发病机理并采取积极有效的防治措施，可能成为胃癌预防的关键。

1 IM的危险因素

炎症是胃癌患者病程中最常并存的病理过程，持续的炎症反应导致感染者丧失胃黏膜的正常结构，胃腺体及特殊细胞消失，后期常伴随IM及异型增生甚至癌变的出现。此外，炎症可诱发应激反应和神经内分泌系统的功能反馈，通过影响机体糖代谢而进一步构成炎症-应激-高血糖-炎症恶性循环，最终影响胃癌的发生、发展[5]。故IM的发生与多种导致胃黏膜慢性炎症的因素有关。年龄、性别、吸烟、饮酒、饮食习惯、H.pylori感染、胃癌家族史、胃食管反流病、维生素D缺乏等多种因素可能共同参与IM的发生、发展。2017年宁夏地区一项研究[6]表明，年龄(≥55岁)与IM的发病呈正相关，且随着年龄增长，发生IM的危险性也随之升高。吸烟、饮酒、喜食辛辣、油炸食品、高盐饮食、腌制咸菜等生活习惯也增加了IM的发生率。这可能与长期炎症因素刺激使得胃黏膜壁细胞脱落，胃黏膜正常结构破坏，不仅导致慢性炎症反应的发生，且增加了机体对致癌原的易感性有关。此外，该研究还证实，吃水果≥3次/周、食用枸杞制品≥3次/周为IM的保护性因素。水果蔬菜中富含大量的维生素C，维生素C是一种较好的抗氧化剂，可通过减少氧自由基的生成，对抗致癌物质。而枸杞多糖成分抗基因突变、抗肿瘤、调节机体免疫力、抵抗病毒及感染等多种生物活性功能，已在近代药理学研究中得到证实。IM发病率的性别差异目前尚存在争议，有大型队列研究[7]发现，中度和重度IM在男性患者中比在女性患者中更常检测到，年龄≥50岁胃溃疡患者更容易发生IM，但单因素分析发现，男性与女性IM总体发病率差异无统计学意义。低维生素D水平是胃腺癌发生的危险因素，SINGH等[8]研究表明，维生素D不足和维生素D缺乏在不完全性IM患者中比健康受试者更常见，维生素D不足比维生素D缺乏更普遍，由此推测维生素D缺乏可能在胃腺癌相关癌前病变的形成中起一定作用。1994年世界卫生组织在观察研究的基础上将H.pylori定为胃癌Ⅰ类致癌物[9]。H.pylori感染主要在胃癌的起始阶段，在胃黏膜病变早期，与H.pylori感染有关的胃黏膜上皮细胞发生过度凋亡与增殖，细胞增殖加速上皮更新，促进胃黏膜腺体萎缩和肠化的形成[10]。日本一项大型多中心研究[11]通过对2 455例患者研究发现，IM在H.pylori感染者中患病率为43.1%，阴性患者中患病率为6.2%，H.pylori阳性患者IM的患病率在<30岁的患者中为8.9%，在≥60岁的患者中为57.1%，故IM与H.pylori密切相关。然而韩国一项小型队列研究[12]通过对46例患者进行胃液检测以探索胃液pH值、萎缩性胃炎、肠上皮化生和H.pylori感染之间的关系，结果显示,H.pylori的感染率与萎缩性胃炎和IM无统计学相关性，该研究结果与上述研究结果的差异性可能与研究人群的大小及地域差异有关。胆汁反流性胃炎是由过量十二指肠胃反流引起的化学性胃病。胆汁酸反流减弱胃黏膜屏障功能，引起H+弥散增加，而导致的胃黏膜慢性炎症，病理上常表现为黏膜炎症、肠化、胃小凹增生、IM、异型增生甚至癌变。常丽丽等[13]研究发现，胆汁反流可造成胃黏膜各种损伤，男性和女性之间胆汁反流高峰年龄、相关危险因素、内镜和病理表现有一定的差距。遗传因素同样是导致IM的重要因素之一，有胃癌家族史的人群发生IM的风险较普通人群更高，因此临床工作中调查患者有无胃癌家族史对评估IM的发生率具有重要的意义[14]。目前IM机制尚不明确，H.pylori感染、饮食习惯、吸烟、饮酒等危险因素已被大量试验研究证实，但IM在年龄、性别等方面的差异尚存在争议，需进一步研究探讨。

2 与胃癌的相关性研究

IM在解剖学上分为局限性病变和弥漫性病变。如果黏膜病变局限于胃的1个区域，则称为局限性IM，如果涉及胃的2个以上区域则称为广泛性IM。组织学上，IM分为完全型和不完全型。完全型IM(I型)由具有成熟的吸收细胞、杯状细胞和刷状缘的小肠黏膜上皮取代胃黏膜上皮，不完全型IM(Ⅱ型)分泌唾液黏蛋白，组织学上类似于结肠上皮细胞，在分化的不同阶段具有柱状“中间”细胞，且无刷状缘[15]。日本一项有关H.pylori感染患者肠型胃癌的风险指数评估研究[3]表明，癌症患者中IM的发生率明显高于对照组。在胃癌风险指数中，IM的存在是与日本肠型胃癌发展相关的唯一标准。CORREA于1975年提出了一种胃癌发生的模型[2]，认为肠型胃癌是胃黏膜渐进性改变的结果，以慢性胃炎为起点，其次为多灶性萎缩性胃炎和IM，该模型于1988年和1992年更新为正常胃黏膜→浅表性胃炎(后来改名为非萎缩性胃炎)→多灶性萎缩性胃炎，无IM→完全型IM→不完全型IM→低度异型增生→高级别不典型增生→浸润性腺癌[16]。目前Correa级联反应已逐渐被学者们认可并被认为是肠型非贲门癌的常规进展路程，而H.pylori感染则是触发级联反应的关键因素。一项包括整个欧洲、亚洲和拉丁美洲的24项观察性研究的系统评价[17]表明，在14项横断面研究中，13项报道称不完全IM的患病率在胃癌中显著高于其他胃病变。在10项随访研究中，6项发现不完全IM与随后的胃癌风险之间存在显著相关性。根据这项全面的概述，大多数科学证据支持将IM分类为胃癌风险预测因子。然而，在临床实践中，病理学家通常不区分不同类型的IM。因为不完全IM和完全型IM可以共存，使得这种区别可能难以实现[18]。此外，有学者发现，IM发生胃癌的风险与肠化部位及程度有关。相比局限于胃窦的IM，累及贲门、胃小弯的IM及弥漫性胃黏膜累及的IM具有更高的胃癌风险[19]。

3 IM的诊断

目前，内镜是许多国家筛查早期胃癌及癌前病变的首选方法，但普通白光内镜检查(white light imaging，WLI)对IM诊断的灵敏度非常低，并且单独的WLI也不能用于确定IM的程度和范围。因此,IM的诊断仍以病理诊断为金标准。近年来，随着内镜技术的不断发展与完善，多种新型内镜技术尤其是图像增强内镜(image-enhanced endoscopy，IEE)的应用使得胃黏膜IM的检出率明显提高，为疾病的早发现、早诊断、早治疗提供了有力保证。目前,IEE包括窄带成像内镜(narrow-band imaging，NBI)、智能电子分光技术(flexible spectral imaging colour enhancement，FICE)、蓝激光成像(blue laser imaging，BLI)、联动成像(linked color imaging，LCI)等。研究[20]表明，相比于白光内镜，胃镜下LCI诊断IM具有较高的病理符合率，可行性高，应用价值高，值得临床推广。该研究对128例患者进行WLI和LCI检查，并与病理诊断结果进行比较，结果显示用于胃IM的WLI和LCI的诊断率分别为19.0%和91.4%。WLI诊断IM准确率为23.7%，LCI为84.2%。LCI有望成为常规内镜检查中检测胃肠上皮化生的新型诊断工具。NBI又称为电子染色内镜，是一种全新的内镜成像诊断技术，它是利用滤光器过滤掉WLI光源中的宽带光谱，利用蓝光、绿光的窄带光谱观察病变部位，同时可结合放大功能以增强黏膜层的微观结构及毛细血管的可视度[21]。有学者[22]前瞻性地分析了窄带成像与放大内镜(NBI-ME)在实时检查中评估癌前病变的诊断性能。该研究将59例患者通过NBI-ME进行检查，并于胃窦、胃体、胃角切迹等部位分别进行组织活检，内镜检查与活检结果对比显示NBI-ME诊断IM准确度为80.2%，灵敏度为80.43%，特异性为80%。该研究还发现，NBI-ME在诊断萎缩性胃炎、异型增生等癌前病变中也显示出较高的准确度、灵敏度和特异性，尤其是在诊断异型增生时显示出91.1%的准确度、83.3%的灵敏度和91.81%的特异性。NBI-ME是评估癌前病变有价值的工具，但这种方法尚待标准化，且对操作者的培训和专业知识具有较高的要求。FICE能够显著提高毛细血管形态的对比度和清晰度，对浅表赘生物微血管形态改变及纹理进行可视化分析，且同时具有内镜图像染色效果，因此称之为“电子染色”。KIKUSTE等[23]使用FICE对126例年龄>50岁的患者行内窥镜检查和组织学检查，结果显示IM诊断灵敏度、特异性、准确度分别为71%、87%、86%。该方法简便实用，可用于普通人群的疾病筛查。BLI是近年来内镜检查中的一项新技术，该技术结合放大内镜可以清楚地显示病灶黏膜微血管和微腺管的结构形态，有利于判断病变性质及病理特点。首都医科大学进行的一项病例对照研究[24]显示，在320例患者中，169例经放大内镜联合蓝激光成像(ME-BLI)诊断存在IM，其中156例经病理学证实存在不同程度IM，151例患者经ME-BLI诊断为非IM。应用ME-BLI对于IM胃黏膜诊断的灵敏度、特异性、准确度、阳性预测值及阴性预测值分别为100%、92.07%、95.94%、92.31%、100%。目前，各种内镜技术对于IM诊断差异性尚缺乏大型临床研究，且由于经济、技术等限制，各种新型内镜技术尚未得到有效推广及实施。

4 IM的治疗

尽管IM作为胃癌癌前病变可导致患者的癌变风险升高的观点已被普遍认可，临床尚缺乏对IM特异性的治疗措施。IM是多种致病因素共同作用的结果，其中H.pylori感染被认为是触发Correa级联反应的始动因素。因此，根除H.pylori治疗成为IM乃至胃癌预防的关键一步。临床研究[25-26]表明，抗H.pylori治疗能够改善胃黏膜腺体的萎缩程度，降低胃癌发生风险。但亦有研究[27-29]证实，一旦H.pylori胃炎进展到晚期癌前病变，根除H.pylori治疗预防胃癌发生的作用就会减弱，甚至不能阻止IM继续进展为胃癌。尽管根除H.pylori治疗对于胃癌的预防作用存在很大争议，许多专家共识及指南仍将根除H.pylori作为预防癌变的重要手段。且建议H.pylori的筛查和治疗应该早期进行，尤其在胃癌的高风险受试者和地方性高危地区应更加重视。

有证据表明非甾体类抗炎药在胃癌过程中可能具有预防性质。学者们发现，H.pylori根除治疗和塞来昔布[一种选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂]治疗8～12周后萎缩性胃炎、IM和低度不典型增生等癌前病变消退，并提出选择性COX-2抑制剂对于胃癌的预防作用可能与诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖和血管生成有关[30-31]。国内亦有学者[32]证实，采用根除H.pylori联合塞来昔布治疗能有效逆转长期存在的IM或控制IM进展。但目前NSAIDs对于癌前病变尤其是IM的保护性作用机制尚不明确，需进一步的临床试验来阐述。

SIPPONEN等[33]早在2002年就提出，胃癌的发生率在男性与女性之间存在明显差异，男性高发是一种全球存在的现象，在胃癌高发和低发人群中相似，而女性只有在绝经年龄之后，胃癌发生率才显著增高。学者们由此推测，性激素(雌激素)在女性胃癌发生过程中可能起到潜在的保护作用。有报道显示，绝经后使用激素替代疗法的女性和用雌激素治疗前列腺癌的男性其胃癌发生的风险比例下降[34-35]。他莫昔芬是最常用的外源性雌激素药物与选择性雌激素受体调节剂，在临床上广泛用于乳腺癌的治疗。近年来，他莫昔芬降低胃癌发生率的研究得到广泛关注。2014年一项对433例乳腺癌术后≥6个月接受内镜下胃十二指肠镜检查(EGD)的女性患者的胃镜活组织评估分析结果显示，他莫昔芬使用(≥3个月)与IM风险降低相关，与未服用他莫昔芬的患者相比，他莫昔芬的使用也与改善的IM评分相关。该研究表明，他莫昔芬可以降低IM癌变的风险[36]。但也有报道显示，他莫昔芬不仅与胃癌发生率的降低无关，甚至有可能增加患癌风险。目前雌激素对于胃癌的保护作用机制尚不明确，他莫昔芬治疗胃癌前病变能否降低胃癌发生风险尚有待进一步研究证实。

随着内镜技术的快速发展，内镜检查及治疗在胃部疾病诊疗中的作用越来越突出，内镜下胃黏膜切除术(EMR)与内镜黏膜下剥离术(ESD)广泛应用于早期胃癌的治疗。但目前尚无关于IM内镜下治疗的共识指南。由于萎缩性胃炎和IM患者胃癌风险增加，欧洲胃肠内镜学会于2012年发布了与这些人群有关的监测指南。该指南建议每隔3年对患有广泛性萎缩性胃炎或胃IM的患者进行内镜监测。如果发现异型增生早期胃癌，则尽早行内镜下治疗[37]。由于肠化生型胃癌发生率的区域性差异，广泛的胃镜筛查不仅对内镜医师的技能和设备的供应具有较高的要求，且容易造成资源的浪费，因此有学者尝试构建基于生物学标记的风险分层，用于识别高风险个体和预测患胃癌的风险，以便将有限的胃镜检查资源分配给高风险个体。胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)、PGⅡ、PGⅠ/Ⅱ比例、抗H.pylori抗体IgG和胃泌素-17(G-17)等血清学标志有可能在癌前病变胃癌风险预测中扮演重要角色[38]。