非肥胖人群非酒精性脂肪性肝病的特征和治疗

谈楚凯， 孙 超

1.上海交通大学医学院临床医学系，上海 200092； 2.上海交通大学医学院附属新华医院消化内科

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，不仅可进展为肝硬化和肝癌，还与代谢综合征、2型糖尿病、心脑血管疾病及结直肠肿瘤的发生密切相关。其疾病谱包括非酒精性单纯性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、肝硬化和肝细胞癌。目前，非肥胖NAFLD患者日益增多且受到重视。研究发现,这类患者同样存在代谢紊乱，如胰岛素抵抗和高脂血症[1-2]。遗传易感、胰岛素抵抗、代谢紊乱、内脏肥胖等均在其发病机制中起重要作用。其治疗标准的推荐意见目前尚无定论，生活方式的改善对于内脏肥胖的人群有一定效果。

1 流行病学

对于超重和肥胖的界定，亚洲和欧洲略有不同。研究显示，亚洲人群肥胖的发生率较欧洲高，体质量指数(body mass index，BMI)相对低的人群就易发生糖尿病、高脂血症和高血压。因此，目前国际上界定瘦型NAFLD患者BMI的截断值为BMI<23 kg/m2(亚洲人群)和<25 kg/m2(非亚洲人群)；非肥胖NAFLD患者BMI的截断值为BMI<25 kg/m2(亚洲人群)和<30 kg/m2(非亚洲人群)[3]。

亚太NAFLD指南中提到亚太地区BMI正常的非肥胖人群NAFLD患病率约25%，且某些患者同样存在胰岛素抵抗[4]。欧洲人群调查显示，非肥胖人群NAFLD患病率约7%，且以年轻人多见，多数患者具有正常的肝酶，但这些患者仍有向NASH和肝纤维化进展的风险。我国非肥胖人群NAFLD的患病率亦达到10%以上，其特点是通常有近期体质量和腰围增加的病史，并可存在代谢综合征和肌少症。

美国研究显示，根据美国国家健康与营养调查Ⅲ数据库统计，在11 613名健康人群中，NAFLD的总患病率为18.8%，NAFLD在非肥胖人群中的患病率为9.67%，而在肥胖人群中的患病率为28.8%[5]。韩国一项接近3万人的调查显示，非肥胖人群NAFLD患病率为12.6%，而肥胖人群为50.1%[6]。另一项韩国5 878例非肥胖非糖尿患者群研究显示，经超声确诊的NAFLD患病率高达27.4%，其中13.6%的患者存在胰岛素抵抗[7]。目前多数NAFLD的诊断是基于超声检测，但超声检查对于轻度NAFLD敏感性低，往往低估了NAFLD的真实患病率。香港一项研究中，当应用磁共振波谱分析确诊NAFLD，非肥胖人群NAFLD的患病率达19.3%[8]。经肝活检诊断非肥胖人群NAFLD的患病率为23.5%，其中NASH占43.5%，且49个月随访后发现此类患者肝病进展慢，预后较好[1]。此外，基于我们课题组对这类特殊人群的研究，从2014年至2016年上海交通大学医学院附属新华医院非嗜酒体检人群2 456例中，NAFLD总患病率为39.4%，其中肥胖人群NAFLD患病率为58.9%，非肥胖人群NAFLD患病率为26.8%。研究发现，高甘油三酯和低肾小球滤过率可能是其发病的危险因素。

2 危险因素与发病机制

2.1 遗传易感性多项研究表明，Patatin样磷脂酶结构域蛋白3(patatin-like phospholipase domain-containing 3，PNPLA3)、跨膜蛋白6超家族成员2(transmembrane 6 superfamily member 2，TM6SF2)、载脂蛋白3(apolipoprotein 3，APOC3)、胆固醇转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)、胆固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element binding protein，SREBP)与非肥胖人群NAFLD的发病均有密切关系[2，8-11]。其中，PNPLA3 rs738409 GG基因型研究最多。此基因型不仅与肝细胞脂肪变和小叶内炎症有关[2]，而且此类患者更易进展到NASH、肝纤维化和肝癌。其机制可能与其影响肝细胞脂肪分解、极低密度脂蛋白的分泌和视黄醇代谢有关。

2.2 胰岛素抵抗与代谢紊乱众所周知，胰岛素抵抗在NAFLD的发病机制中起核心作用。研究发现，非肥胖NAFLD患者更易发生胰岛素抵抗，且独立于其他的代谢组分[5]。与健康对照者相比，非肥胖NAFLD患者具有相似的空腹胰岛素水平，但空腹血糖受损更常见[9]。据统计，非肥胖NAFLD患者的血脂异常在普通人群中的患病率为10%～37%[11]，推测高甘油三酯血症可能是胰岛素抵抗的促发因素。韩国研究发现，高甘油三酯血症和体质量变化与NAFLD的进展程度相关[12]。氧化低密度脂蛋白具有强大的免疫作用，可引起氧化应激和产生很多抗体，其抗体与高密度脂蛋白的比值与肝细胞气球样变、NASH和肝纤维化进展的程度相关[13]。此外高血糖或高胆固醇可激活转录因子SREBP，促进脂肪合成和累积，从而促进肝细胞脂肪变[14]。

2.3 内脏肥胖内脏肥胖可能在非肥胖NAFLD的发病机制中发挥重要作用。内脏脂肪沉积可引起肝细胞的脂毒性和氧化应激，释放的炎症细胞因子和脂肪因子，可导致肝细胞脂肪变性、炎症损伤和纤维化。有研究表明，BMI正常人群体质量增加2～10 kg，多数是由于内脏脂肪的增加，从而出现肝脂肪变性[14]。腰围和颈围常作为衡量内脏肥胖的指标。亚洲研究发现，与皮下脂肪和BMI相比，内脏脂肪水平高的亚洲非肥胖健康者更易患NAFLD[15]。中国男性非肥胖人群研究发现，颈围的增加与NAFLD的发生独立相关[16]。值得注意的是，腰围测量并不能完全代表内脏肥胖程度，因为腰围还包括腹壁的皮下脂肪。皮下脂肪可能对内脏脂质沉积起预防作用，可通过储存多余的脂肪使健康者避免患NAFLD。新近发现，矢状面腹径测量，即腹部前后径测量可能与内脏肥胖有较强的相关性，尤其是在非肥胖人群中。

2.4 细胞因子和炎症反应在肥胖人群，体内各种细胞因子或脂肪因子，如脂联素、瘦素、内脂素、白介素-6、肿瘤坏死因子-α等表达发生变化，可降低胰岛素敏感性，促进脂肪合成，并在脂肪组织内形成促炎背景。非肥胖NAFLD患者与健康对照人群相比，脂联素表达水平降低，而瘦素、白介素-6和肿瘤坏死因子-α两组间无显著性差异[9]。与肥胖者相比，脂联素和瘦素表达相似且均在正常范围内[14]。

2.5 饮食因素非肥胖人群发生NAFLD与日常饮食习惯密切相关。与健康人群相比，非肥胖NAFLD患者摄入更多的含糖饮料，促进肝细胞脂肪变和代谢相关危险因素的发生[17]。同样，高胆固醇的摄入亦增加非肥胖人群NAFLD的发病率，胆固醇可促进活性氧生成、脂质过氧化和肝细胞凋亡[18]。

3 诊断与评估

对于非肥胖人群NAFLD的诊断是利用影像学或肝活检明确脂肪肝，同时排除酒精滥用、病毒性肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性等可以导致肝脂肪变的其他病因，即可诊断。与肥胖人群略有不同，BMI不能作为评估的主要指标，非肥胖人群需评估腰围或腰围/身高比值，这样可粗略估计是否存在内脏肥胖。研究[15]发现，腰围与血转氨酶升高水平具有较强的一致性。鉴于非肥胖NAFLD患者同样存在胰岛素抵抗和代谢紊乱，还需对其代谢相关组分如空腹血糖、血脂、胰岛素、糖化血红蛋白进行检测，筛查和评估糖尿病、高脂血症、高血压等代谢相关危险因素的程度。影像学诊断仍首选超声，超声是最为广泛应用且价廉的检查，但超声检查敏感性低。磁共振波谱分析和质子密度脂肪含量测定能够检出5%以上的肝脂肪变，在评估肝脏脂肪变方面与肝组织学脂肪变程度趋势一致性较好，但花费高且难以普及。FibroScan瞬时弹性记录仪已在国内外广泛应用，其通过振动控制瞬时弹性成像技术可同时测定受控衰减参数和肝脏弹性值检测肝脂肪变和纤维化程度，具有无创、定量、可重复等优点，但对于区分不同程度肝脂肪变的诊断阈值尚待明确。

当然，诊断的金标准是通过肝活检证实。肝活检可综合评估肝脏炎症损伤和纤维化，全面和精确地评估患者肝病的不良结局。印度人群研究发现，与肥胖人群相比，非肥胖NAFLD患者的NASH患病率无明显差异，但肝组织NAFLD活动性评分较低，肝纤维化的比例明显降低[19]。香港一项研究随访非肥胖NAFLD患者49个月，发现这类患者血甘油三酯水平与NAFLD活动性评分一致，且很少进展到肝纤维化[1]。但也有部分研究显示，非肥胖与肥胖NAFLD患者组织学无明显差异[14]。有关非肥胖人群NAFLD的病理学特征仍需大样本肝活检资料才能得出确切结论。

4 治疗策略

改变不良生活方式、控制体质量是治疗NAFLD及其合并症最重要的治疗措施。目前，暂无可靠的数据证明改变生活方式对非肥胖NAFLD患者治疗的有效性。但减重对伴内脏肥胖的非肥胖NAFLD患者仍有帮助。特别是限制高糖、高热量食品的摄入和加强运动锻炼可改善胰岛素抵抗和减少内脏脂肪沉积。有研究发现，对上千例非肥胖NAFLD患者进行了饮食调整和加强运动锻炼，观察其对肝脂肪变程度的影响。结果发现，改变生活方式后，患者体质量减轻，血胆固醇水平下降，肝活检组织学肝脂肪变明显改善[20]。在一项纵向研究中发现，减重可促使非肥胖NAFLD患者脂肪肝改善和逆转[12]。

对于NAFLD的药物辅助治疗，可根据患者的病情和NAFLD的程度选用抗炎保肝药和改善代谢的药物。例如，我国指南推荐NASH特别是合并显著肝纤维化患者建议选择保肝药物治疗。根据肝脏损伤程度最好选择1种保肝药物，疗程需要1年以上。二甲双胍可改善胰岛素抵抗、降低血糖和辅助减肥，建议用于NAFLD患者糖尿病的预防和治疗。当血清甘油三酯>5.6 mmol/L，可启动贝特类药物降甘油三酯治疗。他汀可安全用于NAFLD患者降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。但这些药物在非肥胖NAFLD患者中的研究甚少。研究显示，利拉鲁肽(人胰高糖素样肽-1类似物)能改善非肥胖NAFLD患者肝脂肪变程度和NASH，可能对这类人群治疗有效，但其安全性和对预后的影响仍需进一步的研究证实[21]。此外，期望将来有更多关于胰岛素增敏剂、抗氧化剂、降血脂药、肝细胞保护剂等在非肥胖NAFLD患者中的研究，为其治疗提供充分的依据。

5 预后

NAFLD患者起病隐匿且肝病进展缓慢，预后主要取决于肝活检组织学损伤的程度及其伴随的基础疾病。与肥胖者相比，非肥胖NAFLD患者进展肝纤维化相对缓慢，且肝癌或肝功能衰竭的发病率和死亡率明显降低[1]。研究表明，随访发现非肥胖NAFLD患者在若干年后同样有发生糖尿病的风险，可出现颈动脉斑块[22]。虽然其高血压、高血脂、糖尿病和代谢综合征的发病率相对较低，但非肥胖人群NAFLD的严重程度与心脑血管疾病风险相关，其确切关系尚不明确。

总之，非肥胖人群NAFLD的研究方兴未艾，对其危险因素、发病机制和诊疗方案方面仍需深入研究。在临床工作中，对BMI正常的人群仍需警惕NAFLD的存在，对疑似病例需进行相关检查以明确或除外。对于这类人群的治疗和预防，饮食和运动疗法同样适用。有关辅助药物对非肥胖NAFLD患者的有效性有待进一步的研究以明确。