基于处方数据挖掘中药治疗慢性荨麻疹用药规律*

张国鹏，尤剑鹏，唐翠娟，李 彤，张 曼，覃 倩，王文博

（广西中医药大学，广西 南宁530200）

荨麻疹（Urticaria）是一种以风团及红斑为主症，并伴有明显皮肤瘙痒的过敏性疾病，主要因皮肤与粘膜小血管的渗透性增强及扩张引起，当每周发作大于2 次，其反复发作持续6 周及以上，则发展为慢性荨麻疹（Chronic urticaria，CU）[1]。其具有反复发作、过敏性、迁延不愈的特点。目前研究认为其发病主要与自身免疫、维生素D 缺乏、凝血机制、慢性感染有关[2]。目前西医主要使用抗组胺药治疗，但多具有神经抑制、停药后易复发、镇静催眠等副作用，使其临床使用范围受限[3]。CU 归属中医“瘾疹”“赤白油风”范畴，经临床反复实践验证，中药汤剂在治疗CU 上效果显著、副作用小，患者接受度高[4]。但临床上报导中医药治疗CU 的研究繁多，方剂汤药组成不一，目前尚未有研究者对其进行数据挖掘，故本研究基于TCMISS V2.5 软件对近10 年关于中药汤剂的文献进行研究，挖掘其潜在的用药规律，以便于临床推广。

1 资料与方法

1.1 方剂收集及筛选 以“中医”“中药”“方剂”“慢性荨麻疹”“瘾疹”为主题词检索CNKI、VIP、CBM、万方医学数据库收录关于中药汤剂治疗CU 的文献，英文主题检索词为：“traditional Chinese medicine”or“prescription”AND “chronic urticaria”。纳入标准：（1）纳入中医或中西医结合治疗CU 的临床随机对照试验，研究证明试验组的疗效优于对照组（疗效评价指标显效率合并以下至少1 项以上指标：①瘙痒程度评分，②中医症候评分，③免疫学指标，④VAS 评分、LFS 评分、UAS 评分，⑤不良反应发生率，对照组可为安慰剂或西药抗组胺药。）（2）名老中医经验方或专家经验方报导；（3）有确切药物组成，组成味数≥2 味。排除标准：（1）干预措施过于复杂，如外治方剂连同内服方剂一并用于治疗CU，或联合针灸、推拿、拔罐、刺络等多种手段，无法判断何种治疗措施起到治疗作用；（2）急性荨麻疹合并其他皮肤病（3）内治方剂临床疗效经临床随机对照试验证明疗效不确切。（4）综述性文献研究。

1.2 数据处理及软件运用 按筛选标准纳入110 项临床RCT，10 项名医专家验方介绍文献，以上研究均发生在中国，共获取120 个治疗CU 的方剂。将方剂组成录入Excel2007 构建数据集，按照普通高等教育“十二五”国家级规划教材《中药学》对中药规范命名，经校正后的数据集，录入由中国中医科学院中药研究所研发的中医传承辅助平台软件TCMISS V2.5[5]，为确保数据完整性及准确性，由二人同时进行。该软件具备多种数据挖掘分析方法，如频次分析、关联规则分析、熵层次聚类算法等，已广泛用于辅助医师个人经验总结、研究疾病用药规律、名老中医经验传承等领域[6]。

2 结果

2.1 用药频次 如表1 所示，纳入120 个治疗慢性荨麻疹的处方，涉及206 味中药，使用≥6 次共64 味（总频次1 432 次），排在前十位分别是甘草89 次、防风84 次、当归68 次、黄芪59 次、蝉蜕56 次、荆芥55次、白芍52 次、白鲜皮45 次、白术45 次、桂枝43 次。

表1 使用频次≥6 次中的常用中药（总频次1432 次）

2.2 常见中药的分类与性味归经分析 以表1 为基础，对使用频次≥6 次的64 味常用中药按功效进行分类统计，其中补益药用药10 味（395 次）、解表药13味（367 次）、清热药16 味（320 次）其次是利水渗湿药、平肝熄风药、活血化瘀药这几类药物累计使用频次达90.9%，如表2 所示。对64 味中药进行性味归经分析，药物主要以入肝、肺、脾、胃、心经为主，药味以辛、苦、甘，药性以寒、温并重，详见表3 及表4.

表2 常用中药分类使用频率统计分析表

表3 常用药物归经统计

表4 常用药物性味统计

2.3 基于关联规则的慢性荨麻疹组方规律分析 关联规则用来描述两个事物之间的关联强度，反映的是一个事物和其他事物之间依赖或关联的知识。而支持度和置信度则是衡量关联强度大小的标准，如设定一定阈值的支持度和置信度的“某事件A 发生”的关联规则，则可推出“发生事件B”，本研究中设置支持度为18（规则中所出现模式的频率，即代表事物A 和B至少同时在120 首方剂中同时出现18 次以上，即支持度≥15%），置信度设置为0.9，（指蕴含的强度，表示前项事物A 出现后项事件B 也出现的概率，越接近1 表示后项随前项出现的概率越高），本研究中基于关联规则算法得到常用药对204 对，仅展示出现频次大于30 次的药对，前五组药对分别是：甘草-防风，防风-荆芥，甘草-当归，防风-蝉蜕，当归-防风酥，详见表5；置信度>0.9 时，得到药物强关联规则30 条，置信度为1 时，强关联规则模式提示白芍、蝉蜕、防风、荆芥、浮萍、赤芍、刺蒺藜、甘草、白鲜皮、黄芪、当归、生地黄这12 味药为治疗CU 组方的核心药物。详见表6，药物关联规则网络模式图如图1 所示。

表5 常用药对（支持度≥15%）

图1 药物关联规则网络展示（支持度18，置信度＞0.9）

表6 强药物关联规则分析（置信度＞0.9）

2.4 基于复杂系统熵聚类获取的新方药物核心组合及新处方 以关联规则分析结果为基础进行聚类分析，聚类分析是把数据集分割成若干个具有某种相似特征的子集的过程，目前已广泛用于研究方剂配伍规律及辅助发现新药新方的研究领域[7-8]。本研究中设置相关度8 及惩罚度4，获取8 组16 个新方核心组合，详见表7。再此基础上进一步聚类，获治疗CU 新处方8 个，详见表8，新方网络结构图如图2 所示。

图2 治疗CU 新方网络结构图

表7 新方核心组合

表8 候选新处方

3 讨论

3.1 数据挖掘CU 用药规律的必要性及科学性 慢性荨麻疹是临床上常见的皮肤病，西医治疗的主要目标为短期疗效，缓解患者瘙痒不适、颜面皮肤水肿症状，故往往使用抗组胺药物抑制组胺、前列腺素、白介素等炎性介质的释放。但因疾病的复杂性及患者个体差异性，往往存在对药物不敏感性、依赖性、耐药性、易复发性等问题。在使用抗组胺药疗效不佳时往往改用免疫抑制剂、糖皮质激素等，但由于价格昂贵，副作用明显亦使其临床适用范围受限[9]。荨麻疹属于中医“瘾疹”“风疹”“赤白油风”等范畴，中医认为其病因病机主要由风邪侵犯肌肤腠理导致营卫不和，或饮食不节，酿生湿热，复感风邪；或平素机体气血虚弱，病久耗伤气血，风邪趁虚而入，或情志所伤，生风化燥而发[4]。故治疗CU 关键在“祛风邪”，近年来，许多研究表明中药方剂可调节CU 患者免疫系统、改善患者凝血功能、调节炎性介质的释放、提高机体免疫力。且费用低、副作用小，在治疗CU 上深受广大患者的认可。但临床上因医师辨证用药各有特色，公开发表的临床报导中的方剂组方用药各不相同，难以在临床上推广。故为能更好地认识中医辨证治疗CU 的用药配伍规律，可利用近年来研究热门的数据挖掘技术进行发掘研究，其够分析海量异构健康医疗大数据，并发掘潜藏有价值的知识信息[10]。故本研究基于TCMISS V2.5 软件进行数据分析，以挖掘中医治疗CU 的组方配伍规律，为临床用药提供参考方案。

3.2 频次分析 共纳入了120 首方剂，涉及206 味中药。在频次分析中，使用≥6 次共64 味，总频次1432 次，排在前十位分别是甘草、防风、当归、黄芪、蝉蜕、荆芥、白芍、白鲜皮、白术、桂枝。其中补益药有甘草、当归、黄芪、白芍、白术，解表药有防风、蝉蜕、桂枝，清热药有白鲜皮。分析得知，补益药以补益气血为主，解表药以解肌祛风、调和营卫为主，清热药以清热利湿止痒功效的药为主。甘草性平味甘，入心肺、脾胃经，具有补益脾气、祛痰止咳、缓急止痛、清热解毒、调和药性的功效。现代药理研究表明甘草提取物可抑制白介素的释放、下调肿瘤坏死因子的水平，从而具有良好的抗炎杀菌作用[11]。并可增强机体免疫力[12]。其中甘草提取物复方甘草酸苷具有良好的抗过敏、免疫调节作用广泛用于治疗多种皮肤病。研究表明，复方甘草酸苷联合地氯雷他定治疗慢性荨麻疹疗效显著高于单纯地氯雷他定治疗组，患者瘙痒程度明显降低、生活质量明显改善[13]。当归为补血药，在治疗“瘾疹”中适当辅以补血活血之药，体现“治风先治血，血行风自灭”的辨治思维，如当归常与白芍、川芎、生地黄、白蒺藜、防风、荆芥穗、何首乌、黄芪、甘草组成经方“当归饮子”，具有养血润燥，祛风止痒的作用，在治疗气血亏虚，血虚风燥的CU 患者具有良好的临床疗效[14]。黄芪、白术为补气药，亦可补血，现代药理研究表明二者均具有提高机体免疫力的作用。防风具有祛风解表，胜湿止痛、止痉的功效，现代药理研究表明防风具有解热镇痛、抗炎抗菌、调节机体免疫的作用[15]。常与大黄、荆芥、麻黄、栀子、芍药、连翘、甘草、当归、石膏、滑石、薄荷、黄芩、白术等组成经方“防风通圣散”具有“发汗达表，疏风退热”的功效，临床研究证明防风通圣散可较好治疗慢性荨麻疹急性发作期，可调节患者机体免疫水平[16]。蝉蜕在临床上广泛用于麻疹不透，风疹瘙痒，常配伍荆芥、防风、苦参等组成“消风散”治疗慢性荨麻疹。药理实验表明其具有抗凝、抗炎、抗惊厥等作用[17]。白鲜皮为清热药，具有清热利湿止痒功效，药理研究证明其据有抗过敏、抗炎抗菌、抗氧化等作用[18]。王珊珊等运用复方白鲜皮汤联合神阙穴拔罐治疗慢性荨麻疹取得较好临床疗效[19]。

3.3 常用药物分类及性味归经分析 常用药物按功用分类有15 类，其中补益药、解表药、清热药、利水渗湿药、平肝熄风药、活血化瘀药这6 类药累计使用频率占90.9%，而补益药占首位，补益药主要以补气补血药为主，慢性荨麻疹患者多久病耗伤气血，复感风湿热之邪，病位在表，病机多虚实夹杂，故急性发作期当治以祛风解毒、清热利湿止痒、平肝熄风、活血通络搜风以治其标而“止痒”，缓则当固其根本以补正气而充卫气以抗邪。药物主要以辛、苦、甘为主，性以寒温并重，甘入脾，能补、能和、能缓，可调和诸药，有缓急之功，辛能散能行，五脏入肺，多为解表药，可解表祛风。苦寒泻下，可清热解毒。温药可助阳散寒湿之邪，解表药中的辛温药用于慢性荨麻疹之风寒宿表证。《素问·至真要大论》云：“诸风掉眩，皆属于肝、诸痛痒疮，皆属于心。”又有“脾主肌肉、肺主皮毛”“治风先治血，血行风自灭”之说，故药物主要入肝经，可助肝气而调达气血，入肺经可助肺调畅全身气机，入脾胃可固后天之本而化气生血，入心经，可助心行血而祛风，故综上可知，调运气血的生化运行而祛风乃治疗慢性荨麻疹组方用药的主要思路。

3.4 关联规则分析及熵聚类分析 基于关联规则算法得到常用药对204 对，强关联药物模式30 条，排在前五位的常用药对分别是：甘草-防风、防风-荆芥、甘草-当归、防风-蝉蜕、当归-防风。强关联药物模式前五条分别是：白芍，蝉蜕->防风、荆芥，浮萍->防风、荆芥，蝉蜕->防风、赤芍，荆芥->防风、蝉蜕，刺蒺藜->防风。分析可知，补气补血药与解表药与清热药在治疗CU 中具有极强的关联性，与常用药物按功效分类的发现基本一致。置信度为1 的强关联药物规则提示白芍、蝉蜕、防风、荆芥、浮萍、赤芍、刺蒺藜、甘草、白鲜皮、黄芪、当归、生地黄这12 味药为治疗慢性荨麻疹组方的核心药物。

基于无监督熵聚类算法得到16 个新方核心组合，在此基础上进一步聚类得到8 个候选新方。新方1 由养血的白芍、解表发汗的麻黄、调和营卫的桂枝及解表散寒的生姜组成，适用于营血亏虚，复感风邪之证。新方8 与其有类似组成特点。新方2 由清热解毒功效强的金银花、连翘以及具有疏散风热的薄荷及利水渗湿的茯苓组成，适用于CU 急性发作期湿热蕴表之证。而新方7 与其有类似特点，但新方7 更适用于湿毒更甚，兼有血热之证，患者瘙痒感明显。新方3与新方6 皆体现标本兼治的组方特点，以补益药与攻邪药组成，适用于气虚复感风热之邪之证，亦可收“攻邪不伤正，补而不滞”之效。新方4 以凉血药为主药辅以清热利湿止痒药，适用于血热与湿邪交结之证。新方5 适用于气血两虚兼有风热之邪犯表之证。

4 小结

中医药治疗慢性荨麻疹主要从风寒束表、风热犯表、血虚风燥、湿热蕴毒进行辨治，“祛风”为关键，急则解表散寒、发散风热、清热利湿而祛风止痒，欲要邪去不返当补益气血、条畅气血运行而达“正气存内，邪不可干”，结合兼证辅治以平肝熄风、活血化瘀之法，从而达到治疗慢性荨麻疹的目的。当然，以上成果是基于TCMISS V2.5 得出，可能部分新方具有一定的临床价值，但仍需临床实践来进一步验证。