肝硬化食管静脉曲张内镜下治疗后早期再出血的危险因素研究

黄理,陈丽芬,蓝婧,姚朝光,覃冬林,满桂月,吴晓云,韦巍巍,黄云美

肝硬化属各种慢性肝脏疾病发展晚期阶段，流行病学调查显示，其病因较多，国内多属乙型、丙型、丁型病毒性肝炎，占60%～80%，主要表现为肝功能减退、门静脉高压；而肝硬化患者中伴食管胃静脉曲张占30%～60%，尤其是终末期肝病者，食管胃静脉曲张发生率高达80%～90%，其中30%～40%患者存在严重出血[1]。内镜下治疗是肝硬化食管静脉曲张的首选治疗方法，包括食管静脉曲张套扎术、食管静脉曲张硬化剂注射术、胃底静脉曲张组织胶注射术等。有资料显示，食管静脉曲张套扎术、食管静脉曲张硬化剂注射术治疗肝硬化食管静脉曲张疗效均确切，3年生存率并无明显区别，但前者更加简便易行，术后并发症少，静脉曲张消失率高，已成为该病首选内镜治疗手段[2]。但有报道称内镜下套扎术后再出血率仍有8.3%左右[3]。目前有报道称肝硬化食管静脉曲张内镜下治疗后再出血受多因素的影响，包括门静脉内径、静脉曲张严重程度等，但现阶段关于上述因素对其内镜下套扎术后早期再出血的影响尚存在争议，尚无统一指导意见，再出血发生率也各不相同[4]。基于此，本文主要纳入197例肝硬化食管静脉曲张患者为研究对象，开展回顾性分析，旨在进一步明确肝硬化食管静脉曲张内镜下治疗后早期再出血的危险因素，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究获我院医学伦理委员会批准，纳入2013年11月至2018年11月我院收治的197例肝硬化食管静脉曲张患者为研究对象，开展回顾性分析。197例患者中男142例，女55例，年龄18～85岁，平均年龄(54.26±10.26)岁。

1.2 纳入、排除标准

1.2.1 纳入标准 ①符合《肝硬化中西医结合诊疗共识》[5]中肝硬化诊断标准，并符合《食管胃静脉曲张内镜下诊断和治疗规范试行方案(2003年)》[6]中食管胃静脉曲张诊断标准，经临床表现、影像学检查、病理学确诊；②行内镜下食管静脉曲张套扎术，无手术禁忌症，既往有分流手术、颈静脉肝内门体分流术、贲门血管离断术、脾切除手术中1种或2种治疗史；③年龄>18岁；④在行内镜下食管静脉曲张套扎术的同时，接受内镜下食管静脉曲张硬化剂注射等其他治疗；⑤临床资料完整。

1.2.2 排除标准 ①伴严重肝性脑病、慢性肾功能不全、心肺功能不全；②伴肝细胞癌或其它恶性肿瘤病史；③存在肝肾综合症、血液病、冠心病；④伴出血倾向，凝血酶原时间>25 s，血小板计数<20 000/mm3；⑤伴明显黄疸，总胆红素为正常值的3倍及以上；⑥合并精神障碍者。

1.3 内镜下治疗方案

所有患者均行内镜下食管静脉曲张套扎术。术前，行常规检查，禁食12 h，构建静脉输液通道，并采用EG590-WR电子胃镜(富士能公司)进镜确认静脉曲张范围、程度及是否存在活动性出血，定位套扎部位，安装套扎器(Wilson-cook公司)。完毕后于食管内扎入套扎器，定位贲门上2～3 cm处曲张静脉，确保套扎器前端与待套扎曲张静脉对准，以齿状线附近为起点，行套扎处理)，保证曲张静脉与内环紧密结合，无缝隙。吸引器启动后，若视野呈现一片红色，证实待套扎的曲张静脉已被负压吸入内环内。旋转器转动，促使“O”形橡皮环自内环脱落，且于套扎静脉球根部处固定。一旦“哗啦”声出现，证实成功结扎。接着往里打气，使负压解除，诱导已结扎静脉自镜管口脱离。明确未出血后行曲张静脉再次套扎，按上述步骤，不同层面予以逐次螺旋状套扎处理，一次结扎6～12点。术中，若有出血渗血情况发生，需行止血治疗，局部喷洒去甲肾上腺素盐水。术毕后退镜。术后行常规心电监护，嘱其卧床静休。术后24 h内禁饮食，术后24 h进流质饮食，72 h进半流质饮食，7 d后进普通饮食。

术前30 min，开始使用质子泵抑制剂，行常规抑酸治疗；持续24 h微量泵入奥曲肽0.3 mg，维持3～5 d；排除心动过缓、心梗、低血压等非选择性β受体阻滞剂禁忌证者，予以普萘洛10 mg，2次/d，渐增剂量至最大耐受量；肝静脉压力梯度较基线水平下降≥10%或≤12 mmHg，则判断为应答达标；另外，必要时予以甲氧氯普胺、昂丹司琼等，行止吐治疗。术后，若患者伴腹胀不适或胸骨后疼痛，且持续2～3 d，则予以铝碳酸镁片、西甲硅油等治疗。

1.4 观察指标

观察肝硬化食管静脉曲张患者内镜下治疗后早期再出血发生情况；收集患者一般资料(年龄、性别)、病理特征(病因、肝功能Child-Pugh分级等)、并统计实验室检查指标(血小板计数、白细胞计数、血红蛋白、白蛋白、血钠等)及影像学检查指标(门静脉内径、脾脏厚度、血小板计数/门静脉内径)。分析患者内镜下治疗后早期再出血的危险因素。早期再出血判定标准[7]：内镜下食管静脉曲张套扎术后24 h起至术后14 d内，再次出现黑便或呕血，或胃管内有血性液体，且红细胞压积、血红蛋白呈进行性下降趋势，或临床伴低血容量休克证据需输血。按照术后早期再出血发生状况，将所有患者分为再出血组与未出血组。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 肝硬化食管静脉曲张患者内镜下治疗后早期再出血发生情况比较

197例肝硬化食管静脉曲张患者中，有31例患者发生术后早期再出血，占15.74%；166例患者未出血，占84.26%。

2.2 影响肝硬化食管静脉曲张患者内镜下治疗后早期再出血的单因素分析

单因素分析结果显示，肝硬化食管静脉曲张患者内镜下治疗后早期再出血与首次套扎、套扎点数、静脉曲张数量、白蛋白、血钠、脾脏厚度有明显相关性(P<0.05)，见表1。

表1 影响肝硬化食管静脉曲张患者内镜下治疗后早期再出血的单因素分析

2.3 肝硬化食管静脉曲张患者内镜下治疗后早期再出血的多因素Logistic回归分析

以内镜下治疗后早期是否再出血为因变量，以上述存在差异的单因素指标为自变量，纳入Logistic回归分析模型，其中套扎点数(个)、曲张静脉数量(条)、白蛋白(g/L)、血钠(mmol/L)及脾脏厚度(cm)为计量资料，均符合自变量Logit(P)线性要求，以原数据直接纳入多因素分析，是否首次套扎指标为计数资料，以二分类赋值带入(赋值：否=0，是=1)，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，首次套扎、套扎点数、静脉曲张数量、白蛋白、血钠、脾脏厚度是患者内镜下治疗后早期再出血的独立影响因素(P<0.05)，见表2。

表2 内镜下治疗后早期再出血的多因素Logistic回归分析

3 讨论

内镜下食管静脉曲张套扎术主要经套扎使组织发生凝固性坏死、脱落，经消除出血部位黏膜下层，控制食管静脉曲张破裂出血，操作简便，创伤小，止血率高，术后恢复快，在肝硬化食管静脉曲张治疗中具有重要的应用价值。但国外报道称内镜下食管静脉曲张套扎术后早期再出血发生率高达7.80%[8]。刘丙菊[9]等也发现术后近期再出血率高达9%～19%。本研究结果显示，197例肝硬化食管静脉曲张患者术后早期再出血率为15.74%，这与上述国内研究报道相符。

目前，关于肝硬化食管静脉曲张患者内镜下治疗后早期再出血危险因素，既往研究报道较多，但尚未形成统一定论。既往报道称肝功能Child-Pugh C级是内镜下食管静脉曲张套扎术后早期再出血的独立危险因素，多因Child-Pugh C级者凝血时间延长，术后套扎静脉内血栓难以形成，易形成浅表溃疡，诱发术后早期再出血[10]。但国外有研究报道肝功能Child-Pugh分级与术后早期再出血无显著相关[11]。揭方荣等[12]也报道大量腹水、门静脉血栓形成、白蛋白下降、血红蛋白降低、活化部分凝血活酶时间均为早期再出血独立危险因素。而本研究结果表明，术后早期再出血与肝功能Child-Pugh分级、食管静脉曲张严重程度、腹水、活化部分凝血活酶时间、天门冬氨酸氨基转移酶无明显关联，可能与样本量少、研究对象纳入和排除标准不一(排除合并肝细胞癌或其他恶性肿瘤者，纳入既往有分流术、贲门血管离断术、脾切除手术、贲门血管离断术治疗史者)有关。

本研究结果显示，静脉曲张数量、首次套扎是肝硬化食管静脉曲张患者内镜下治疗后早期再出血的独立影响因素，多因食管曲张静脉套扎数量越多，相应存在出血表现的曲张血管越多，侧面证实了门静脉压力升高者术后再出血风险较高，且术后形成的浅表溃疡面积随之扩大，进一步使再出血风险增加。Sheibani S等[13]证实内镜下食管静脉曲张套扎术后早期再出血多源于套扎处未愈溃疡，而套扎部位越多，所致溃疡越多。通常内镜下食管静脉曲张套扎术后1～2 周左右，橡胶圈套扎部位坏死、脱落，套扎部位黏膜形成浅表溃疡，黏膜下层逐渐呈纤维化，导致黏膜下层组织结构致密。可见，随着套扎次数的增加，套扎部位黏膜下组织结构逐渐致密，食管曲张静脉再次暴露风险下降，多次套扎者术后早期再出血率降低。另外，非首次套扎者对病情有一定认识，依从性较好，首次套扎后遵医嘱服用普萘洛尔预防再出血，未出现再次出血征象时预防性套扎，至曲张静脉消失。因此，与首次套扎者相比，多次套扎者术后早期发生再出血风险较低。

本研究结果显示，套扎点数是肝硬化食管静脉曲张患者内镜下治疗后早期再出血的独立影响因素，这与Bledar K等[14]研究结论相符。内镜下食管静脉曲张套扎术主要经结扎曲张静脉，诱导套扎处静脉血管缺血、狭窄，使血管闭塞后呈纤维化，最终达止血效果。套扎所致溃疡面往往需2～3周方可完全愈合，其再出血可能性虽较小，但套扎后溃疡所致出血应引起重视。有资料显示，内镜下食管静脉曲张套扎术套扎点数处于6～21之间，这与本研究中套扎点数分布基本相似。Pant C等[15]报道套扎点增多，会导致溃疡产生增多，增加术后早期再出血风险。Villanueva等[16]也认为套扎点数、食管静脉曲张严重程度均是内镜下食管静脉曲张套扎术后早期再出血的独立危险因素，多因静脉曲张越严重，所需套扎点数越多，导致术后早期再出血风险增加。本研究中，实施内镜下食管静脉曲张套扎术时，并非完全依据静脉曲张严重程度选用套扎点数，而按所选用套扎器械选择套扎点数，并未发现静脉曲张严重程度与术后早期再出血率存在明显相关，因此对于套扎点数是否会增加术后早期再出血风险仍需深入调查研究。

本研究结果显示，白蛋白、血钠是肝硬化食管静脉曲张患者内镜下治疗后早期再出血的独立影响因素。肝脏为白蛋白合成的关键器官，肝硬化促使白蛋白合成下降，患者食欲欠佳，饮食摄入不足，会进一步加重肝病病情。有报道称白蛋白与肝硬化病情呈负相关，以31.5 g/L为分界，>31.5 g/L属术后早期再出血保护因素[17]。Bonilha DQ等[18]发现以白蛋白浓度28.5 g/L为分界，而倪猛等[19]认为以白蛋白浓度25 g/L为分界，证实白蛋白较高时对内镜下治疗者具有保护作用。可见，增加肝硬化食管静脉曲张患者血中自蛋白浓度在术后早期再出血预防中具有重要意义。而肝脏功能减退时，肝脏合成白蛋白功能减低，血钠下降，分析其原因，主要表现在三个方面：①伴明显肝脏损伤，易发生Na+-K+-ATP酶功能障碍，导致细胞内钠释放减少；②过度腹泻、呕吐、利尿，或长期限制盐饮食，或大量放腹水，会导致钠丢失严重；③患者体内心房钠尿肽、抗利尿激素、醛固酮等无法被肝脏有效代谢，容易出现稀释性低钠。叶营等[20]报道血钠与术后早期再出血率呈负相关，这与本研究结论相似。

本研究发现，脾脏厚度是患者内镜下治疗后早期再出血的独立影响因素，这与黄鹤等[21]研究结论相符。通过胃冠状动脉，食管下段及胃底静脉血流直接回流至门静脉主干，因其与门静脉距离最近，基于胸腔负压等因素干扰下，受门静脉高压影响较大。而临床上往往经测量脾脏厚度、门静脉内径等指标来反映门静脉压力高低。郭芸蕾等[22]报道称门静脉内径增大，脾脏厚度增加，食管胃静脉曲张程度越严重，早期再出血危险性越大。但也有报道称术后早期再出血与门静脉内径无直接关系，这与本结论相符，提示仅依赖门静脉内径增大评估患者术后再出血发生风险，结果并不可靠，往往需结合胃左静脉血流方向、离肝血流速度等指标进行综合评估[23]。肝硬化者继发脾功能亢进，可能与门静脉压高导致脾脏长期淤血有关，会诱发外周血血小板、白细胞减少，而本研究中再出血组与未出血组之间血小板计数、白细胞计数并无明显差异，说明仅依靠血小板计数、白细胞计数来评估早期再出血的发生，其结果并不可靠。

综上，静脉曲张数量、首次套扎、套扎点数、白蛋白、血钠、脾脏厚度均是肝硬化食管静脉曲张患者内镜下治疗后早期再出血的独立影响因素，对预测患者内镜下治疗后早期再出血具有重要的临床价值，临床上应引起足够重视。