英夫利昔治疗难治性儿童克罗恩病1例及文献复习

吕历,余细球

儿童克罗恩病的发病率呈逐年增加趋势，该病的病情通常较成人更严重，并可与生长发育迟缓、青春期延迟、体质指数下降、营养不良和需要手术有关。生物制剂，特别是英夫利昔单抗(IFX)和阿达木单抗(ADA)等药物已用于治疗儿童IBD。但对于生物制剂在治疗儿童CD过程中的长期疗效及安全性缺乏临床指南，现回顾分析我院1例长期使用英夫利昔治疗的难治性儿童克罗恩病患者的临床资料，并进行相关文献复习，总结生物制剂治疗难治性儿童克罗恩病的长期疗效与并发症。

1 病例资料

患者男性，13岁，2014年7月28日因反复腹痛、腹泻2月余入住我科，无发热、盗汗等不适，既往肛瘘史8年余。体查: 全身皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结无肿大。无肝掌、蜘蛛痣、皮下出血点。心肺听诊未见异常。腹平坦，软，全腹轻压痛，无反跳痛，肝脾肋下未扪及，肝区无叩击痛，移动性浊音阴性，肠鸣音活跃。

实验室检查：ESR 58 mm/h CRP 97 mg/L，全消化道钡餐示：回肠末端狭窄，钡剂充盈不全。肠镜检查示：回肠黏膜及升结肠多发溃疡、充血糜烂，覆黄白苔，假性息肉形成，部分黏膜呈“铺路石样改变”(见图1)。病理结果：(回肠末端、升结肠)黏膜慢性炎、糜烂炎性，肉芽组织形成。小肠CT：左中上腹部小肠、回肠末端、升结肠肠壁弥漫性不规则增厚，息肉样充盈缺损改变。

诊断及治疗经过：综合患者临床症状、体征及实验室、影像学及肠镜检查及病理结果，诊断克罗恩病(回结肠型，蒙特利尔分类：A1 L3 B2)。起初给予“美沙拉嗪+醋酸泼尼松”口服，症状有所缓解，但后来症状仍反复发作，与患者家属沟通后于2015年2月5日给予英夫利西单抗(IFX)治疗，患者体重约51 kg，按5 mg/kg用量，予300 mg英夫利西单抗静脉治疗(0、2、6 周)后患者症状改善明显，腹痛腹泻次数明显减少。2015年4月5日开始按1次/8周来维持治疗，并建议患者每半年复查肠镜检查，但患者因心理负荷大，情绪消极，多次拒绝肠镜检查，反复劝说后2016年5月9日复查肠镜示：回结肠溃疡较前明显好转(见图2)。后继续按1次/8周来维持治疗，但2017年7月患者外院行MRI检查后出现腹痛腹泻症状明显加重，伴粘液血便，伴发热(见图3),为缓解症状，与家属商议后决定重新启动英夫利西治疗(重新按0.2.6.8方案，治疗量仍为300 mg)，后患者症状再次重新缓解，目前持续IFX每8周1次治疗中。

图1 回肠末端(2014-08-01) 图2 回肠末端(2016-05-09) 图3 回盲部(2017-07-24)

2 讨论

克罗恩病(Crohn disease，CD)是一种可累及全消化道的慢性非特异性肉芽肿性病，儿童CD患者占总CD患者的25%，其高发年龄为学龄期和青春期早期, 诊断有年轻化的趋势[1]。对于儿童CD，其除了具有成人CD常见的反复腹痛、腹泻、肛门病变等临床表现外，还具有生长发育迟缓、青春期延迟、体质指数下降、影响心理健康、营养不良和需要手术等特点，本例儿童CD患者即因为长期腹痛腹泻，致情绪低落、消极，影响其心理健康成长。

生物制剂疗法彻底改变了CD的治疗策略及疾病过程，与传统治疗方法最大的不同点在于，后者是以控制临床症状为其观察终点，前者则以改观疾病为其最终治疗目标。在我国，抗肿瘤坏死因子-α(抗TNF-α)药物，英夫利昔单抗(IFX)和阿达木单抗(ADA)已被批准用于治疗儿童IBD，IFX是目前最常用的生物制剂[2]，ADA是完全重组人源性IgG1型抗TNF 单克隆抗体，作用机制与IFX相同。目前IFX和ADA在治疗儿童IBD中的作用已经被更新在最新的欧州炎症性肠病协会(ECCO)/欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养协会(ESPGHAN)共识指南中[3]。新型生物制剂维多珠单抗(VDZ)是一种全人源化单克隆抗体，阻断淋巴细胞迁移，2014年被FDA批准用于治疗成人IBD，尤特克单抗(UST)则是一款完全人源的IL-12和IL-23拮抗剂，2017年亦被FDA批准用于治疗成人CD，目前关于VDZ和UST治疗儿童CD的报道也开始逐渐增多[4-5]。

在ECCO / ESPGHAN指南发布后，一些研究分析了IFX诱导儿童CD的维持缓解。这些研究主要通过评价儿童CD的活动性指数(PCDAI)，有无腹部手术，住院率、生长参数及内镜下病变的评分(SES-CD)。Nobile[6]等人评价了IFX的疗效，不仅评价其临床及实验室数据，而且评价了内镜下评分，在这组儿童CD患者中，84%患者出现临床反应，22%患者达到黏膜愈合，44%患者内镜下评分得到改善。Vahabnezhad[7]等人进行了一个关于IFX治疗儿童IBD的长期回顾性分析，在这项研究中，72%的CD患者接受了IFX剂量增加或频率增加，并长期随访达5年。在这个队列中，4%的儿童CD患者为无应答者，39%持续缓解，62%需要增强剂量(增加剂量或频率)，38%是次要的无反应者(即起初缓解，后未持续缓解)。Grover等人[8]探究IFX治疗儿童CD患者的维持缓解时间。他们已经证实，IFX治疗后持续缓解时间达到3年的的累计概率高达70%。 特别是，60%获得初始应答的患者持续缓解的时间中位数为2.83年，而40%患者表现为反应缺失，重新治疗后37%的患者再次获得了应答，而63%的患者没有重新获得应答。此处在这项研究中，作者发现使用英夫利昔单抗可显著改善平均身高和C-反应蛋白，此外他们证明早期使用IFX将获得更多的临床收益。英夫利昔单抗不仅可以拮抗TNF-α对软骨细胞的不良作用, 还可升高IGF-1、IGFBP-3水平。 此外, 英夫利昔单抗可以延长糖皮质激素的停用时间, 对生长具有正向的作用，这提示儿童CD的生物治疗可以降低持续性生长受限的发生率, 治疗时间尤为关键。与升阶梯治疗、糖皮质激素、硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)方案相比, 英夫利昔单抗降阶梯治疗对增加体重质量具有最佳效应[9]。Choi等[10]报道IFX治疗儿童CD失败的原因与血清IFX浓度有关，维持最佳IFX治疗浓度对于维持缓解和实现良好的临床结果非常重要。一些研究报道阿达木单抗[11]可改善疾病和促进生长，早期应用ADA治疗可达到更佳的临床缓解和生长追赶。

Schneide等[4]研究了新型生物制剂VDZ在抗TNF-α药物治疗失败的儿童CD患者中的作用，结果显示VDZ可有效治疗抗TNF-α药物治疗失败的儿童CD患者。关于UST在儿童CD患者中的作用，Dayan等[5]大范围收集分析了已使用UST的儿童CD患者，数据表明UST对儿童CD患者是安全且有效的，但限于目前全世界使用UST的儿童CD患者太少，仍需要大样本的临床对照试验数据来验证这些观察结果。

抗TNF-α药物(IFX和ADA)的不良反应有急性输液反应、迟发性超敏反应、严重或机会感染的风险增加，及潜在恶性肿瘤风险。急性输液反应与迟发性超敏反应主要与抗TNF-α药物的抗体有关，可以通过适当治疗进行改善。输液前用药似乎不能阻止急性输液反应的发生[12-13]。在Vahabnezhad等[5]的研究中，输液反应发生率为14%，2%的患者发生迟发性超敏反应，而2%的患者发生复发性感染;这些不良反以上导致抗TNF-α药物治疗中断。这些治疗中断的CD和UC中，散发性银屑病皮疹(n=1)，感觉异常(n=1)，狼疮样反应(n=1)和癫痫发作(n=1)。Szymanska[14]的回顾性分析中，110例使用IFX和ADA治疗的儿童CD患者中有67例发生不良反应。报道最常见的副作用特别是贫血(24%)和轻微感染(12.7%)尤其是呼吸道和胃肠道感染，此外，他们报告了荨麻疹1.8%，白细胞减少症4.5%，中度输液反应7.3%。Courbette等[15]回顾分析了接受IFX治疗的123例儿童CD和24例儿童UC患者,有13.6%的患者发生了银屑病。总而言之，抗TNF-α药物治疗期间最普遍的不良反应是急性输液反应，其通常导致治疗中断，以致其中一些患者从IFX转向ADA，严重的不良反应是罕见的。对于新型生物制剂，截止目前VDZ和UST治疗儿童IBD的不良反应罕见的,仅有少量输液反应[4-5]，但未来仍需长期数据来识别长期使用的风险。

3 总结

CD患者的病因尚不明确，但免疫紊乱在CD的发展中扮演着重要作用，在过去十年，儿童CD患者越来越多，对CD治疗策略已从具有多种抗炎或免疫调节机制的小分子化学剂转变为采用针对特异性免疫-炎性反应分子靶点的生物学疗法时代。生物学疗法因为以改观疾病为其最终治疗目标，将越来越被重视。临床工作中应根据儿童患者年龄、生长情况、病情持续时间、有无肠外并发症等为每一位患者设定个性化、合理有效的生物治疗方案，对患者意义重大。