结肠息肉切除术后迟发性出血的危险因素

林显艺，陈伶君，张 恒，郭云蔚，吴小琴，郑丰平，吴 斌

（中山大学附属第三医院消化内科，广东 广州 510630）

结肠镜筛查并切除息肉是预防结直肠癌最有效的治疗手段［1］。尽管结肠镜下息肉切除术被认为是微创、安全的技术，但仍有少量患者出现并发症，其中息肉切除术后迟发性出血是最常见的并发症，发生率约为0.3%～6.1%［2-3］。虽然绝大部分出血可以自行停止或再次内镜治疗止血，但由此可导致住院时间延长、住院费用增长和增加了输血需要［4］。另一方面，我国许多医疗单位对于一些切除息肉较小的患者仍采取住院治疗观察，和息肉相对较大的患者观察同样长的时间，不必要的延长住院时间大大增加了医疗费用，给日益紧张的住院病床增加了巨大的压力。在国外，许多国家对一些出血风险小的低危患者在门诊进行息肉切除，Kim等［5］对1 320名患者进行3 015例息肉切除术进行回顾性分析，认为直径小于10 mm的息肉在门诊切除是安全的。而在国内，很少文献关注内镜下结肠息肉切除术后迟发性出血的危险因素，几乎没有研究对切除息肉的患者进行危险分层，故我中心尝试对近9年来内镜下结肠息肉切除术后出血的患者进行回顾性研究，对出血的危险因素进行分析，我们试图筛选出具有高危因素的患者进行较长的住院观察，其他低危的患者可尽早出院甚至门诊治疗，以达到保证医疗安全的同时又节省医疗资源的目的。

1 材料与方法

1.1 对象

搜集2010年1月1日至2018年12月31日期间在中山大学附属第三医院内镜中心行息肉切除术的患者作为研究对象。本研究已通过我院伦理委员会批复同意。所有入选患者行肠镜检查和息肉切除术前均进行详细宣教和签署知情同意书。入选标准：≥5 mm的息肉用圈套器切除或EMR切除的患者。排除标准：①＜5 mm的息肉用活检钳钳除或圈套器冷切除的患者；②合并炎症性肠病或肠结核的患者；③临床资料不全者。

1.2 内镜下息肉切除术

所有患者术前口服4 L复方聚乙二醇溶液作为清肠剂进行肠道准备清除肠腔大便，结肠镜检查在喝完所有清肠剂后5～7 h进行。有服用阿司匹林或抗凝剂的患者停用7 d以上再行检查，术后3 d以上再恢复服用。术前禁食8 h、禁水4 h以上。所有患者手术全程在麻醉医师监护下使用异丙酚、酒石酸布托诺菲、硫酸阿托品做静脉麻醉和解痉剂。手术内镜为奥林巴斯CF-H260AL或CF-H290AL结肠镜。其他器械包括爱尔博高频电刀、奥林巴斯注射针、圈套器、和谐夹（南京微创）等。结肠镜检查发现息肉后，用张开的活检钳两脚之间的距离（8 mm）作为标准衡量大小。

息肉分布的位置分为右半结肠（盲肠、升结肠、横结肠）和左半结肠（降结肠、乙状结肠、直肠）。息肉形态的大体分型采用日本分型［6］，①广基型（Is）：病变明显隆起于表面，但无明显的蒂部结构；②亚蒂型（Isp）：病变与肠壁有亚蒂相连；③有蒂型（Ip）病变与结肠壁之间有明显的蒂部相连。④侧向发育型（LSTs）直径大于1 cm的平坦息肉。有蒂息肉由操作医师根据蒂的情况用圈套器直接切除或用尼龙绳结扎蒂部后切除，创面视情况与和谐夹封闭；无蒂或亚蒂息肉用EMR切除，EMR具体操作过程为先用生理盐水和1∶10 000肾上腺素混合液注射息肉基底部，表现出抬举征阳性后，用圈套器套全病变切除，创面与和谐夹封闭或用APC烧灼。切下的病灶全部送病理切片检查。术后患者常规卧床休息3 d，避免剧烈运动2周。

息肉切除术后迟发性出血定义为术后出现鲜红色血便，伴或不伴有血红蛋白下降。一旦确诊出血，立即行急诊结肠镜检查，寻找出血部位，活动性出血、粘附血凝块、裸露血管都被认为是出血征象。如果均未发现出血征象，则认为最大的息肉切除部位为出血原因。

1.3 统计学分析

年龄、血红蛋白计数、血小板计数、PT、息肉大小等连续性变量描述用均数±标准差表示，性别、合并症、合并用药、息肉位置等离散型变量描述用计数或比例表示，息肉出血组和对照组之间合并症、合并用药、息肉位置、操作者等构成比资料的比较用卡方检验或Fisher精确检验，危险因素分析用logistic单因素分析，对P值小于0.05的6个因素进行多因素Logistic逐步回归分析，并计算各危险因素的OR值的95%置信区间（95%CI）。P值小于0.05认为差异有统计学意义，统计计算用SPSS 13.0软件完成。

2 结果

2.1 基本情况和临床特征

2010年1月1日至2018年12月31日期间共有5 017例患者在中山大学附属第三医院内镜中心行息肉切除术，筛选病人纳入研究的流程图见图1，患者基本情况和临床特征见表1，本研究总纳入患者3 962例，男性2 186例，女性1 776例，男：女为0.55∶0.45，平均年龄为（51.3±15.9）岁，合并基础病高血压464例（11.7%），糖尿病330例（8.3%），冠心病209例（5.3%），肝硬化234例（5.9%），慢性肾病23例（0.6%）。合并用药阿司匹林369例（9.3%），氯吡格雷177例（4.5%），华法林19例（0.5%）。3 962例患者共完成9 106个息肉切除，切除息肉平均大小为（12.6±5.1）mm，位于右半结肠4 171个（45.8%），左半结肠4 935个（54.2%），其中106名患者出现术后迟发性出血，发生的比例为2.68%，经过急诊结肠镜检查后均成功止血。106例出血的患者中，104例（98.1%）肠镜下可发现近期出血征象，喷射出血10例（9.4%），渗血10例（17.9%），血凝块36例（34.0%），裸露血管39例（36.8%），2例（1.9%）肠镜未发现明显的出血表现。106例患者中，切息肉的止血夹85例在位（80.2%），21例松脱（19.8%）。

106例术后迟发性出血的患者中，发生出血的中位时间是2（1～11）d，95例（89.6%）是在术后3 d内出血，其中术后1 d出血51例（48.1%），术后2 d有39例（36.8%），术后3 d有5例（4.7%）。最晚出血发生在术后第11天（图2）。

2.2 迟发性出血组和未出血组的比较

出血组和未出血组在患者平均年龄、性别构成比、术前血小板计数、PT、血红蛋白的比较没有统计学差异。合并基础病方面，出血组合并高血压、慢性肾病的比例高于未出血组，差异有统计学意义。出血合并糖尿病、冠心病和肝硬化的比例高于未出血组，但差异无统计学意义。合并用药方面，合用阿司匹林、华法林的患者在出血组比例更高，差异有统计学意义。出血组切除息肉的直径明显大于未出血组（17.8±6.9）mm vs（11.3±5.5）mm，t=1.98，P=0.041，出血息肉位置分布无统计学差异。尼龙绳辅助切除在两组的差异无统计学意义。操作医师的年资差异无统计学意义。两组比较见表2。

2.3 内镜下息肉切除术后出血的相关因素

图1 筛选病人流程图Fig.1 study flow of patients screening

单因素logistic回归分析，发现年龄，性别，合并糖尿病、肝硬化，合并用氯吡格雷，术前血小板、凝血酶原时间、血红蛋白、操作医师年资，息肉数大于3个，息肉位于右半结肠位置等因素在两组间比较差异无统计学意义；而合并高血压、冠心病、慢性肾病、合用阿司匹林、华法林、息肉大小等6个因素的两组间比较，P小于0.05，可能为术后出血的危险因素（表3）。将这6个P小于0.05的危险因素进行多因素logistic逐步回归分析，结果显示合并高血压、慢性肾病、合用阿司匹林、华法林、息肉大小等5个因素比较差异有统计学意义，说明这几个因素可能为术后出血的独立危险因素（表4）。

3 讨论

尽管内镜下息肉切除术是相对安全和微创的手术，术后出血仍然无法完全避免，既往对息肉切除术后出血的研究结论各异，国内大部分研究例数有限，不足以充分说明问题。因此，我中心搜集近9年共3 962例患者共切除9 106个息肉进行回顾性研究。

图2 息肉切除术后迟发性出血分布Fig.2 Distribution of polypectomy delayed bleeding

表2 迟发性出血组和未出血组比较Table 2 Comparison of delayed hemorrhage group and control group ［x± s，n（%）］

表3 单因素logistic回归分析Table 3 The single-factor logistic regression analysis of the possible risk factors

表4 多因素logistic逐步回归分析Table 4 The multiple-factor logistic regression analysis of the risk factors

3 962例患者发生出血106例，出血率2.68%，与国内外报道相比处于较低水平，可能与我中心切除息肉流程规范、预防性使用止血夹、尼龙绳辅助切除带蒂息肉、术前停用抗血小板药物和抗凝药物1周以及术后患者绝对卧床休息有关。在合并症方面，合并高血压为术后迟发性出血的独立危险因素，符合多数国外文献报道，其机制尚未完全明确，可能与高血压引起过度氧自由基反应、炎症反应调节过程导致血管内皮功能受损、创面愈合不良有关［7］，需要进一步的分子机制研究去证实。合并冠心病、糖尿病、肝硬化的患者术后出血的比例也比对照组高，但差异均无统计学意义，Veeravich等［8］通过meta分析综合了12篇文献共14 313例患者证实只有高血压、冠心病显著增加息肉切除术后出血的风险，而年龄、性别、酒精、吸烟、糖尿病并没有增加风险，和我们的结论符合一致。多数文献认为高血压、冠心病患者出血风险增加归结于此类患者常常使用抗血小板药物和抗凝药物。Shalman等［9］研究认为阿司匹林、氯吡格雷和华法林与术后迟发性出血相关，其机制包括直接黏膜损伤、抑制血小板功能、抑制前列腺素合成、延迟创面愈合等，我们的数据亦证明阿司匹林和华法林是引起术后出血的独立危险因素，尽管术前7 d停用此类药物，但结论仍有统计学差异，可能与术后3 d内恢复用药有关，关于高危患者术后何时恢复用药，仍需大规模前瞻性研究来探索。我们的数据未能证实氯吡格雷的应用增加出血风险，尽管出血组中应用氯吡格雷的患者比例更高，差异无统计学意义，可能与用氯吡格雷患者基数较小有关，需要进一步扩大患者例数进一步证实。我们的数据显示慢性肾病的患者增加出血风险，是出血的独立危险因素，可能与肾功能不全的患者血小板功能下降、合并应用抗凝药物有关。息肉相关因素方面，息肉大小是迟发性出血的决定因素，出血组息肉大小为（17.8±6.9）mm，大于对照组（11.3±5.5）mm，国内外多个研究亦证实息肉大小是术后出血最重要的预测因子［10-12］。Watabe等［13］报道息肉直径大于10 mm，出血风险为2.45倍。有趣的是，在同时切除多个息肉的患者，迟发性出血的“肇事”病灶并不一定是直径最大的息肉，在我们的研究中，大约有10%的多发息肉患者是较小的息肉切除创面出血，可见息肉本身只是迟发性出血因素之一，切除息肉的方法和操作医师的经验亦是影响出血的重要因素。手术医师在操作过程中会更加重视更大的息肉，切除过程更加谨慎小心、创面处理更加彻底，故一些较大的息肉在切除后创面可能得到更妥善的处理，一些较小的息肉反而因为被轻视而在术后出血。本研究显示工作5年以上的高年资医师和5年以下的低年资医师在切除息肉出血率上的差异没有统计学意义，可能是因为本研究没有对两种年资的医生切除息肉的大小进行分层，年轻医师切除的息肉相对较小有关，高年资医师会被要求去更多切除直径更大的息肉，手术难度更大，出血风险更大。在手术切除方法方面，运用尼龙绳结扎息肉蒂部和直接切除的患者迟发性出血的比例差异无统计学意义，可能因为运用尼龙绳结扎的患者例数较少有关。在106例迟发性出血的患者中，我们发现80.2%的患者出血后急诊肠镜检查发现出血部位留置的止血夹仍然在位，仅有19.8%的患者止血夹脱落，这是一个有趣的现象，对于息肉切除后发生即刻出血的患者，应用止血夹止血是有效的方法［14］。没有发生即刻出血的患者，上止血夹预防迟发性出血是否有必要，国内外尚无一致意见。Shioji等［15］将413例息肉患者随机分为止血夹组和对照组，发现息肉切除术后上或不上止血夹不影响迟发性出血率，但该研究75%以上的息肉直径均小于10 mm。Matsumoto等［16］在日本对7个医院1 499例患者切除3 365个直径小于20 mm的息肉，将患者随机分为预防性上止血夹组和对照组，发现两组迟发性出血率没有统计学差异。作者认为不上止血夹的对照组可能会用更多的电凝，可能是减少出血率的原因之一。该研究的局限性是没有纳入直径大于20 mm的息肉，并且没有对上止血夹的数量做分层分析。目前在我国切完息肉创面常规上止血夹封闭，对于较小的息肉是否必要，需要更多前瞻性的随机对照研究去证实。有些研究显示位于右半结肠的息肉切除后更易发生迟发性出血，其可能机制是右半结肠肠壁较薄，张力较大，容易损伤黏膜下血管，且回肠内容物含有消化酶和胆汁，更易影响息肉切除术后创面愈合，而左半结肠影响较小［17］。我们的研究并没有显示出左右半结肠有明显差异，有meta分析显示先前的研究评价有发表偏倚，经修正后并没有统计学差异。

我们的研究显示高达89.6%的迟发性出血发生在术后3 d以内，84.9%发生在术后2 d内，这提示我们大部分患者术后只需要观察48 h即可出院，小部分高危患者最好观察3 d以上。Kim等［5］观察了1320名患者用EMR方法切除3015个息肉，发现息肉大小是迟发性出血的唯一影响因素，认为小于≤10 mm的息肉可作为在门诊切除的标准。对患者进行危险分层，低危患者在门诊切除息肉或缩短住院观察时间，有助于在保证医疗安全的同时减少医疗费用。

综上所述，本研究显示息肉大小，合并高血压、冠心病、慢性肾病，应用阿司匹林、华法林可能是息肉切除术后迟发性出血的独立危险因素，绝大多数出血发生在术后3 d内，根据患者合并危险因素进行分层，可预测患者迟发性出血的风险，缩短低危患者的住院观察时间，有利于节省医疗费用。