肺部受累是重症登革热的早期线索

石云锋，师小函，周来知，巴俊慧，淦伟强，童裕维，吴本权

（1.中山大学附属第三医院MICU//呼吸与危重症医学科，广东广州510630；2.中山大学附属第三医院感染性疾病科，广东广州510630；3.广州市第八人民医院心血管内科，广东广州510060）

登革热是由登革病毒感染并经蚊媒传播广泛流行于热带、亚热带地区的急性传染病。登革热在临床分为普通型登革热和重症登革热。重症登革热易合并出血、休克、器官损害甚至多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），预后差［1-2］。既往观点认为，肺部并不是登革热最常见的累及器官。但近年发现肺部受累在重症登革热的比例高，在临床容易漏诊和误诊。登革热肺部受累的发生率及其与重症登革热的关系，国内外的研究较少。为提高医务人员对登革热肺部受累及重症登革热的诊治水平，现对中山大学附属第三医院2014年7月至2018年10月收治的227例登革热确诊病例的一般资料、临床表现、检验结果、胸部影像、脏器受累情况、分型、治疗及预后作回顾性分析。

1 材料与方法

1.1 对象

2014年7月至2018年10月我院收治的227例登革热确诊病例。已征得患者或家属对检验结果用于医学研究的知情同意，获得我院伦理委员会批准。登革热及重症登革热诊断标准参照《登革热诊疗指南（2014版）》［2］。根流行病学史、临床表现符合登革热疑似病例或临床诊断病例，并且急性期血清非结构蛋白1（nonstructural protein 1，NS1）抗原阳性或病毒核酸PCR阳性者，定义为确诊病例。有下列情况之一者：①严重出血（包括皮下血肿、呕血、黑便、阴道流血、肉眼血尿、颅内出血等）；②休克（包括心动过速、肢端湿冷、脉搏细弱或测不到、脉压差减小或血压测不到等）；③严重的器官损害（包括肝脏损伤、急性呼吸窘迫综合征、急性心肌炎、急性肾功能衰竭、脑病或脑炎等），诊断为重症登革热。诊断均由副主任以上职称医师完成。

1.2 方法

分析227例登革热确诊病例，症状有：①咳嗽或气促的明显加重；②咯血；③肺部影像检查有新发征象或征象改变；④排除急性心功能衰竭、急性肺栓塞引起咳嗽气促或咯血，排除急性心功能衰竭导致的双肺弥漫性斑片状影象改变。满足①②③中任意一项并同时满足④者，定义为登革热导致肺部受累。统计得肺部受累组96例，肺部未受累组131例，分组统计分析。肺部受累组按重症登革热与否分亚组进一步统计比较。常见实验室检验及胸部影像由我院检验科及影像中心完成。登革病毒核酸检测采用聚合酶链反应技术，由广州市疾病预防控制中心检测并报告。

1.3 统计学分析

数据采用SPSS 20.0统计软件进行分析，计量资料以中位数和四分位数间距P50（P25～P75）或均数±标准差（X±S）描述，计数资料以例数或百分率进行描述。年龄、热峰、常见的检验结果等均为计量资料，但不符合正态分布，方差不齐，以秩和检验统计分析。计数资料以Pearson卡方检验或Fisher精确检验统计分析。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

肺部受累组男女性别比为1.74∶1（61/35），包括重症登革热42例（43.8%），普通登革热54例。肺部未受累组男女性别比为1.73∶1（83/48），包括重症登革热53例（40.5%），普通登革热78例。两组间的性别比例接近，肺部受累组重症登革热的比例稍高，但这两项指标差异均没有统计学意义（均P＞0.05）。肺部受累组与肺部未受累组的中位年龄分别为55岁与32岁，大于65岁病例的比例分别为36.5%（35/96）与9.2%（12/131）。肺部受累组的中位年龄大、老年患者的比例高，差异均有统计学意义（Z=-5.348，χ2=25.146，均P＜ 0.001）。肺部受累组与肺部未受累组的吸烟比例分别为22.9%（22/96）与13.0%（17/131），肺部受累组吸烟患者比例高，差异有统计学意义（χ2=3.847，P=0.050）。所有病例最常见的基础疾病包括肝胆疾病、高血压、糖尿病、冠心病、脑血管病，其中高血压、糖尿病、脑血管病在肺部受累组的比例高于肺部未受累组，差异有统计学意义（表1）。

表1 肺部受累组与肺部未受累组基础疾病比较Table 1 Underlying diseases between dengue with and without lung involvement ［n（%）］

2.2 临床表现

登革热肺部受累组与肺部未受累组中位起病时间均为5 d。两组最常见的临床症状均为发热。除肺部受累组2例无发热，其余病例均有发热，两组热峰中位数均为39.0℃。肺部受累组临床症状还有咳嗽及气促，两组均无咯血病例。两组间，咳嗽发生率分别为27.1%（26/96）与9.9%（13/131），气促发生率分别为8.3%（8/96）与1.5%（2/131），差异均有统计学意义（χ2=11.465，6.068；P=0.001，0.014）。肺部受累组亚组分析，重症登热亚组的咳嗽及气促发生率均明显高于普通登革热亚组，差异均有统计学意义（χ2=4.585，6.717；P=0.032，0.010）

2.3 检验及影像结果

检验结果发现登革热患者白细胞总数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数均减少，其中肺部受累组淋巴细胞计数明显低于肺部未受累组，差异有统计学意义（P＜0.001，表2）。胆碱酯酶在两组都出现轻度降低，肺部受累组低于肺部未受累组，差异有统计学意义（P=0.019，表2）。肌红蛋白在肺部受累组高于肺部未受累组，差异有统计学意义（P=0.003，表2）。凝血功能指标两组间有统计学差异（均P＜0.05，表2）。炎症指标C反应蛋白（CRP）及降钙素原（PCT）在肺部受累组均高于肺部未受累组，差异有统计学意义（P分别为0.010与0.002，表2）。

96例肺部受累病例胸部影像包括肺炎性渗出、肺纹理增粗、胸腔积液、胸膜增厚及间质性肺炎。其中肺部炎性渗出51例（53.1%），纹理增粗45例（46.9%），胸腔积液8例（8.3%），胸膜增厚4例（4.2%），间质性肺炎1例（1.0%）。进一步亚组统计分析发现，胸腔积液在肺部受累重症登革热亚组发生率高于肺部受累普通登革热亚组（χ2=4.987，P=0.026，表3）。肺部炎性渗出包括双侧炎性渗出35例（36.4%），单侧炎性渗出16例（16.7%）。观察数据发现双侧及单侧炎性渗出在亚组间差异大，以四格表统计发现，双侧炎性渗出在肺部受累重症登革热亚组多见（χ2=5.910，P=0.015，表4），而单侧炎性渗出多见于肺部受累普通登革热者（χ2=4.470，P=0.034，表4）。

除肺部之外，其它常见的器官受累情况包括白细胞及血小板降低、肌酶升高、急性肝功能损害、急性肾功能损害、急性心肌损害、消化道出血、急性脑病以及多器官功能障碍综合征（multiple organdysfunction syndrome，MODS）。急性心肌损害表现为心肌酶及B型尿钠肽（type B natriuretic peptide，BNP）轻度升高。肝脏、肾脏受累及MODS在两组的差异有统计学意义（P分别为0.008、0008、0.001；表5）。

表2 肺部受累组与肺部未受累组检验结果分析Table 2Laboratory findings between dengue with and without lung involvement［M50（P25～P75）］

表3 肺部受累重症登革热亚组与肺部受累普通登革热亚组的影像改变比较Table 3 Changes in images between SD subgroup and dengue subgroup in lung involvement group ［n（%）］

表4 肺部受累重症登革热亚组与肺部受累普通登革热亚组的炎性渗出比较Table 4 Changes in infiltration shown by images between SD subgroup and dengue subgroup in lung involvement group［n（%）］

表5 肺部受累组与肺部未受累组器官受累比较Table 5 Organ injury between dengue with and without lung involvement ［n（%）］

表6 肺部受累组与肺部未受累组抗感染治疗比较Table 6 Anti-infection therapy between dengue with and without lung involvement ［n（%）］

2.4 治疗与预后

所有病例均按登革热诊治指南予相应的治疗，咳嗽、气促者加用止咳、吸氧等对症治疗。两组抗病毒治疗率分别为49.0%（47/96）与35.1%（46/131），抗细菌治疗率分别为42.7%（41/96）与9.9%（13/131），同时抗病毒及抗细菌治疗率分别为20.8%（20/96）与5.3%（7/131），差异均有统计学意义（χ2=13.156，32.845，12.684；P均 ＜ 0.001；表6）。肺部受累组8例胸腔积液患者1例行胸腔穿刺闭式引流，1例予呋噻米（速尿）利尿冶疗，其余6例予保守治疗，胸腔积液均消退。肺部受累组并发MODS8例，其中6例接受呼吸机辅助通气，4例接受持续肾脏替代治疗。两组患者中位住院时间均为5 d。1例MODS患者临床死亡，其余226例患者均痊愈出院。随访未发现复发病例。

3 讨论

登革热的病理基础是由登革病毒感染机体引起的全身性炎症反应。随着登革病毒及其血清型检测技术的进步［3］，发现某些血清型登革病毒感染易引起重症登革热及多器官功能损害。既往认为，肺部并不是登革热最常见的受累器官，其时对肺部受累的关注多在于肺出血等重症情况［4］。但因为肺部是全身炎症反应最易波及的器官，随着近年重症登革热发病率的增高及影像检查的普及，登革热肺部受累的发生率明显增加［5］。

本研究中重症登革热者比例高达41.9%，考虑原因为近年广东地区流行的登革病毒血清型感染易引起重症病例［6］，而本单位是登革热严重病例定点收治单位，住院患者重症病例多。本研究一般资料显示，老年、吸烟以及高血压、糖尿病与脑血管病的登革热患者易肺部受累。已知老年、有基础疾病者感染登革病毒易进展为重症登革热，考虑肺部受累是其早期表现并为病理机制之一。

肺部受累组咳嗽、气促发生率明显高于肺部未受累组，肺部受累组亚组分析发现咳嗽、气促主要在重症登革热亚组，咳嗽、气促可以作为肺部受累重症登革热的观察指标。肺部受累组淋巴细胞计数明显降低并低于肺未受累组，胆碱酯酶也降低得更明显，还有肌红蛋白升高，考虑病理机制为肺部受累病例登革病毒负荷更大，炎症反应更剧烈，引起淋巴细胞的大量凋亡、肝细胞及肌细胞的损害，是脏器受累的细胞基础。凝血功能指标两组间的统计学差异没有临床意义。C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）及降钙素原（procalcitonin，PCT）的升高反映了肺部受累病例体内炎症反应的增强。影像学检查发现胸腔积液及双肺炎性渗出与重症登革热有相关性。因此，在登革热高发地区，要考虑到登革热肺部受累是肺炎的病因之一，并考虑到重症登革热的可能性。

对登革病毒致病机制的深入研究发现，病毒感染早期引起器官特异性（脑、肺、视网膜）的微血管内皮细胞紧密性破坏，引起渗出增加［7］。登革热非结构蛋白1就是破坏微血管内皮细胞紧密性的元凶［8］。还有研究发现，有内皮细胞保护活性的1磷酸神经鞘氨醇血浆浓度降低引起血浆渗漏［9］。而肺部是炎症反应中最易发生渗出水肿的器官。这些机制解释了本研究发现的咳嗽、气促等临床症状以及胸腔积液在肺部受累组比例高的现象。肺部受累的机制进一步研究多集中于内皮细胞及外周器官。高迁移率族蛋白1是炎症反应的一个重要调节因子，在登革热致死患者的肺部及外周器官中发现其高度活化［10］。炎症反应引起肺部及外周器官损害，是肺部受累与重症登革热的共同病理机制。因此发生肺部受累病例要高度关注重症登革热甚至MODS的风险。本研究即发现，双肺炎性渗出与重症登革热有明确相关性，还发现肺部受累病例易并发急性肝、肾功能损害与MODS。

此外，肺部受累与登革热病情严重程度除了要关注病毒本身的致病性，比如高病毒负荷量及病程中再次感染者易出现严重的肺部及其它多器官功能损害［11］，比如有报道多器官受累病例解剖发现心脏、大脑、肺及肾脏内的微脓肿形成［12］，还要考虑其他合并感染情况。若合并金黄色葡萄球菌、真菌或甲流病毒感染，受累的肺部损害加重，甚至进展为肺空洞形成、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）及多器官损害［13-14］。因此，临床工作中对出现肺部受累的病例需高度关注进一步病变形成及病情进展的风险。积极的措施包括及时发现登革热所致ARDS，及早使用无创机械通气［15］，还包括对出现呼吸窘迫的登革热患者及时行心脏超声多普勒检查，监测心排血量、血容量等全身血流动力学状况［16］。

登革热肺部受累经积极治疗原发病后多数可缓解。但有大量胸腔积液压迫需紧急穿刺引流的报道，也有普通登革热输血小板之后出现急性肺损害报道［17］，表明对登革热肺部受累病例的治疗宜积极并谨慎。本研究肺部受累组抗病毒、抗细菌及两者联合用药的比例均明显高于肺部非受累组，结合肺部受累组CRP、PCT值均升高分析，该结果反映了肺部受累组炎症反应更严重及细菌感染发生率更高。登革热肺部受累并多器官功能损害的病例预后差，本研究肺部受累组有8例患者出现MODS，并有1例临床死亡。目前，预防登革热出现肺部损害及进展为重症登革热的研究较少，前述的登革热非结构蛋白1可能是预防及治疗的有效靶点之一［7］。

综上所述，老年、吸烟、高血压、糖尿病、脑血管病登革热患者易并发肺部受累，咳嗽、气促、胸腔积液及双肺炎性渗出等肺部受累情况在SD中比例增高，应关注这些表现的登革热病例进展至SD的风险。