银杏达莫注射液临床应用的安全性分析和风险管理建议

闫海英，刘凤喜，徐基伟，赵霞，时银萍，闫晓林，王鹏,李妍

山东省千佛山医院药学部，山东 济南 250014

银杏达莫注射液临床上被用于预防和治疗冠心病、血栓栓塞性疾病(脑梗死、心肌梗死等)。近年来，伴随着银杏达莫注射液的广泛使用，其不良反应或不良事件(ADR/ADE)报道较多。进一步分析数据显示，该药在临床应用时，超适应证、超剂量、超浓度等不合理用药现象较常见，药品的超说明书使用是ADR/ADE发生的一个重要因素[1]。为更好地对银杏达莫注射液的临床使用进行管理，最大限度降低用药风险，保障患者用药安全，本文收集和整理了不同厂家的药品说明书，并通过文献检索的方法汇总与该药ADR/ADE相关的报道，总结分析了该药ADR/ADE的特征规律和风险因素，并提出合理用药建议。

1 材料和方法

1.1 资料来源和方法收集不同生产企业银杏达莫注射液说明书共计6份，对所涉及的安全性相关内容进行对比分析；以“银杏达莫”为一主题词与“不良反应”、“不良事件”、“过敏反应”、“用药错误”、“高警示药品”中的一个主题词组合，检索Pubmed、Embase、万方、中国知网、维普等数据库，获得自各数据库建立至2018年6月收录的国内外有关银杏达莫注射液的ADR/ADE报道。收集本院上报的银杏达莫注射液ADR/ADE并对所有的ADR/ADE进行分析和总结。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 文献纳入标准 原始临床报道个案和回顾性案例报道分析；患者个体情况、用药原因及用药经过记录完整；ADR/ADE的临床表现以及最终结果记录清楚。

1.2.2 文献排除标准 非临床研究、单纯临床疗效研究以及疑为重复报道的病例；回顾性文献总结、联合用药的ADR/ADE报道以及综述性文献。

建立表格提取文献中的相关信息，包括患者性别、年龄、用药原因、用法用量、联合用药问题、ADR/ADE发生时间、ADR/ADE关联度、严重程度、临床表现、治疗及转归等信息(其中原患疾病、用法用量和联合用药三项与不合理用药关系较为密切，不包含以上数据的文献不予纳入)。最终得到57篇文献，涉及银杏达莫注射液ADR/ADE共609例，加上本院收集的银杏达莫注射液17例ADR/ADE共得到626例ADR/ADE。

1.3 数据分析方法对1.2项下提取的数据进行汇总，并分析银杏达莫注射液ADR/ADE的特征和原因，ADR/ADE的严重程度分级和因果关系评价参考国家药品不良反应监测中心所制定的标准[2]。

2 结果

2.1 银杏达莫注射液药品说明书对比分析对比6份药品说明书发现，不同厂家说明书内容基本一致。存在的问题如下：①大部分说明书只对本药与肝素或双香豆素等抗凝药合用做出了提示，未详细说明与其他临床常用药物之间的配伍禁忌。有研究指出，在室温条件下，银杏达莫注射液与三磷酸腺苷二钠及红霉素配伍后，有颜色上的变化；与硫酸阿米卡星、维生素C、氯化钾等分别配伍后，其pH值和微粒含量都有不同程度的变化，尤其可致微粒超标[3,4]；②大部分药品说明书“不良反应”项下只标示“偶有恶心、呕吐、头晕、皮肤过敏反应发生和罕见心绞痛发作”，对其他已经报道的ADR/ADE，特别是严重ADR/ADE没有提及。仅有1个厂家的说明书标出了“曾有过敏性休克个例发生的报道”；③大部分厂家在“禁忌”、“特殊人群”、“药物过量”项下以“尚不明确”、“无参考文献”等词语描述，缺乏有效的可利用信息。通过以上几家银杏达莫注射液说明书的比较分析，可知生产厂家对该药的安全性重视程度尚有不足，用药禁忌、特殊人群应用等信息仍需补充临床数据。

2.2 ADR/ADE与药品的关联度评价在所得626例ADR/ADE中，有317例对其与药品之间的关联性进行了报道，其中“肯定”6例，“很可能”186例，“可能”125例。关联性为“确定”比例较低，可能的原因是，出现ADR/ADE停用药物后，较少再次使用该药，因而缺乏药物再激发反应的证据。

2.3 发生ADR/ADE患者的性别、年龄分布和过敏史在626例ADR/ADE中，除94例性别不详外，涉及男性220例，女性312例。由于不同文献所采用的统计方法不同，可统计的患者年龄(486例)分布见表1。从表中可以看出，ADR/ADE涉及人群70%以上为50岁以上的老年人，这与该药应用人群以老年人居多有关。有过敏史记载的患者共232例，仅占36.4%，其中既往有过敏史或哮喘病史的患者42例，无过敏史患者共190例。廖建萍等报道了一例银杏达莫注射液致过敏性休克死亡案例，该患者既往有哮喘病史，且有青霉素、头孢菌素和磺胺等药物过敏史。该患者滴注银杏达莫注射液15min后出现过敏性休克，后抢救无效死亡。这一案例提示，高敏体质患者使用银杏达莫注射液容易发生严重过敏反应，因此该药应慎用于此类人群[5]。

表1 发生ADR/ADE患者的年龄分布Tab1 Age Distribution of patients with ADR/ADE

2.4 ADR/ADE的发生时间与累及器官/系统除51例记录时间不详外，确定发生在当日的ADR/ADE有507例，占80.9%；明确发生在开始用药2h以内的ADR/ADE有451例，占72.0%；明确发生在30min以内的有264例，占42.2%，说明银杏达莫注射液相关的ADR/ADE多为速发型反应。值得关注的是，严重ADR/ADE共48例，有42例发生在2h内，36例发生在给药后30min内。因此给药初期应密切监测，防范严重不良反应的发生。

表2 ADR/ADE累及系统/器官及临床表现Tab2 ADR/ADE involving organs or systems and clinical manifestations

银杏达莫注射液相关的ADR/ADE涉及多器官(系统)，以神经系统、皮肤及其附件、消化系统等为常见，结果详见表2。值得注意的是，全身性的ADR/ADE如过敏性休克、急性过敏样反应、急性哮喘发作等发生比例较高。

在626例ADR/ADE中，明确说明严重程度的有425例，其中“一般”和“新的、一般”的ADR/ADE的共有357例；“严重”和“新的、严重”的ADR/ADE共有68例，其中有43例为过敏性休克。除2例严重ADR/ADE抢救无效死亡，其他624例ADR/ADE患者停药或对症治疗后好转。

2.5 ADR/ADE患者不合理用药分析对626例ADR/ADE患者用药情况的分析结果见表3，其中234例患者的用药涉及疾病包括：眩晕、骨折、腰椎键盘突出、甲状腺功能亢进、肾炎等，与药品说明书中的适应证不符，提示临床对于该药的使用具有一定的随意性。超说明书用药效果和安全性未经临床试验证实，患者用药存在一定风险[6]。

表3 银杏达莫注射液不合理用药分类Tab3 Classification of irrational use of Ginkgo Leaf Extract and Dipyridamole Injection

在所有的不合理用药报道中，193例ADR/ADE属于溶媒用量不适宜，主要为溶媒用量小于推荐量，以使用250mL的溶媒代替规定的500mL溶媒常见。研究表明，银杏达莫注射液ADR/ADE的发生与药液配比浓度有很大关系，配制浓度越高，出现ADR/ADE的几率越大[7]。

58例ADR/ADE给药剂量超出推荐剂量，其中用量最高的为每次50mL。中药注射液的使用有其安全范围，给药量增大可导致ADR/ADE发生率大大增加[8]。

25例ADR/ADE属于选择溶媒与说明书推荐不同，如选择果糖、转化糖、辅酶Q10氯化钠注射液等为溶媒。不适宜溶媒所导致的ADR/ADE也不容忽视，冯璐璐等[9]研究发现，银杏达莫注射液与复方氯化钠溶液、转化糖注射液等配伍后，≥10μm的微粒数均超标。

明确记录有联合用药的ADR/ADE共133例，其中存在连续输注过程中未冲管或冲管不完全的问题，有1例严重过敏反应为将氯化钾和银杏达莫注射液混合后输注而引发[1]。银杏达莫注射液含有树脂、蛋白质、鞣制等大分子物质，与其他药物配伍后可因化学成分、pH值等变化使微粒数增加，微粒进入血管后可诱发炎症反应或变态反应。

鉴于对患者个人情况和用药情况记录相对于群案报道更加完整，笔者对626例报道中80例个例(含不良反应个例报道63例以及本院收集的银杏达莫注射液不良反应报道17例报道)进一步单独分析发现，有过敏史患者为27.5%，超浓度用药占72.5%，超适应证47.5%。这也提示了实际工作中，该药不合理用药问题可能更加严重。

3 讨论与建议

银杏达莫注射液所致的ADR/ADE具有多发性，不乏有严重的过敏反应甚至死亡病例的报道[10]。为降低用药风险，本文综合文献分析结果，总结了以下几点合理用药建议：

3.1 提高药品质量标准，完善药品说明书有报道指出，银杏达莫注射液产品稳定性不佳，且质量不易控制[11]。因此，建议生产企业应对药材来源、产地、采集季节、贮运条件、加工炮制等因素，制定相应的标准和规范，并严格执行，也可应用指纹图谱等方法作为质量标准以保证注射液质量。此外，建议生产企业对药品说明书进行修订，增补“禁忌”、“特殊人群用药”等内容；同时对严重的ADR/ADE进行警示，避免潜在的用药风险[12]。

3.2 充分考虑患者个体因素根据国家食品药品监督管理局发布的《中药注射液临床使用基本原则》的要求，对于过敏体质患者，应慎用中药注射剂。临床应当重视对患者过敏史或哮喘病史的询问。过敏体质者如需给药，应密切观察用药反应。此外，老年人、小儿、孕妇、肝肾功能不全者，均为ADR/ADE发生的高危人群，临床用药时应充分考虑个体因素并加强特殊人群用药监护[13]。

3.3 提高医嘱合理性合理的医嘱是保证用药安全有效的前提条件[14]。首先，临床使用应辨证用药，严格按照药品说明书规定的功能主治使用。其次，可通过集中培训学习、在医生工作站中设置药物电子说明书供随时查阅等措施，提高医生对银杏达莫注射液安全性信息和正确使用方法的了解。再者，可在电子医嘱系统中对常见的不合理处方设置拦截和提示，减少不合理用药的发生[15]。

3.4 规范用药过程，加强用药监护规范的用药操作，也是降低ADR/ADE的关键环节[16]。银杏达莫

注射液应现用现配，不可放置过久；滴注前要检查瓶身有无裂纹、瓶盖松动、变色、有无肉眼可见的不溶性微粒和沉淀；联合其他药物时，两组液体之间必须以适量液体冲管，最好间隔一定时间输注，禁止与其他药物混合滴注；药液滴速应适当减慢，用药的最初30min内滴速宜不宜超过40滴/min[13]；在给药初期应重视观察用药反应并掌握严重ADR/ADE的应急处置预案。

3.5 加强合理用药培训，落实处方审核与点评医疗机构应加强对医护人员的临床合理用药培训，对不合理处方及时干预。首先，重视本药品安全信息和ADR/ADE的收集、记录和上报，并将相关信息及时传递给医护人员；其次，提高药学人员的处方审核能力并严格落实用药前审方制度；再者，建立和完善中药注射液专项处方点评制度，点评结果和科室绩效挂钩，进一步规范医生合理用药。