人免疫球蛋白结合哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗重症肺部感染的效果及对患者肺功能和血清指标水平的影响

谢景锋　李碧芳　陈翻享

【摘要】 目的：探讨人免疫球蛋白联合哌拉西林钠他唑巴坦钠对重症肺部感染的治疗效果，并评估该联合治疗方案对患者肺功能及血清指标的影响。方法：选取2016年1月-2018年12月本院收治的重症肺部感染患者60例。按照随机数字表法将其分为联合组和常规组，每组各30例。在相同基础治疗的前提下，联合组采取人免疫球蛋白联合哌拉西林钠他唑巴坦钠，常规组单独给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠静脉滴注。治疗1周后，对比两组临床治疗效果、症状改善情况、病情严重程度（ACE、SchE）、肺功能（PaO2、PaO2/FiO2、SaO2）、血清学指标（CRP、IL-6、TNF-α）的變化水平。结果：联合组总有效率为93.33%，高于常规组的73.33%（P<0.05）;联合组咳嗽消失时间、体温恢复正常时间、肺部啰音消失时间、白细胞恢复时间、住院总时间均低于常规组（P<0.05）;治疗后，联合组ACE、SchE水平均优于常规组（P<0.05），联合组PaO2、PaO2/FiO2、SaO2均高于常规组（P<0.05），联合组CRP、IL-6、TNF-α水平均低于常规组（P<0.05）。结论：人免疫球蛋白联合哌拉西林钠他唑巴坦钠能有效治疗重症肺部感染，有效提升患者肺功能水平、控制炎症反应和病情发展，提高临床治疗效果。

【关键词】 人免疫球蛋白; 哌拉西林钠他唑巴坦钠; 重症肺部感染; 肺功能; 血清学指标

Effect of Human Immunoglobulin Combined with Piperacillin Sodium and Tazobactam Sodium in Treatment of Severe Pulmonary Infection and Its Influence on Pulmonary Function and Serum Index Level of Patients/XIE Jingfeng，LI Bifang，CHEN Fanxiang.//Medical Innovation of China，2019，16（22）：0-014

【Abstract】 Objective：To investigate the therapeutic effect of Human Immunoglobulin combined with Piperacillin Sodium and Tazobactam Sodium on severe pulmonary infection，and to evaluate the effect of the combined therapy on pulmonary function and serum parameters.Method：A total of 60 patients with severe pulmonary infection admitted to our hospital from January 2016 to December 2018 were selected.According to the random number table method，they were divided into combined group and conventional group，30 cases in each group.On the premise of the same basic treatment，the combined group was treated with Human Immunoglobulin combined with Piperacillin Sodium and Tazobactam Sodium，while conventional group was treated with Piperacillin Sodium and Tazobactam Sodium for injection alone.1 week after treatment，the changes of clinical efficacy，symptoms improvement，severity of illness（ACE，SchE），pulmonary function（PaO2，PaO2/FiO2，SaO2），serological indicators（CRP，IL-6，TNF-α）between two groups were compared.Result：The total effective rate was 93.33% in combined group，which was higher than 73.33% of conventional group（P<0.05）.The cough disappearance time，body temperature recovery time，lung rale disappearance time，white blood cell recovery time and total hospitalization time in combined group were lower than those of conventional group（P<0.05）.After treatment，the ACE and SchE levels in combined group were better than those of conventional group（P<0.05），the PaO2，PaO2/FiO2，SaO2 in combined group were higher than those of conventional group（P<0.05），the levels of CRP，IL-6 and TNF-α in combined group were lower than those of conventional group（P<0.05）.Conclusion：Human Immunoglobulin combined with Piperacillin Sodium and Tazobactam Sodium can effectively treat severe pulmonary infection，effectively improve the level of pulmonary function，control inflammation and disease development，and improve the clinical therapeutic effect.

【Key words】 Human Immunoglobulin; Piperacillin Sodium and Tazobactam Sodium; Severe pulmonary infection; Pulmonary function; Serological indexes

First-authors address：Dongguan Traditional Chinese Medicine Hospital，Dongguan 523000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.22.003

重症肺部感染是呼吸系统危重症之一，流行病学研究证实，目前重症肺部感染的发病率可达（283～482）例/万，尤其我国正处在经济转型期，部分城市空气污染严重，重症肺部感染率呈现出一定的增长趋势[1]。临床上出现重症肺部感染，若病情得不到进一步控制，可继发感染性休克、脓毒血症等，甚至发展成多器官衰竭（MOF），患者的死亡风险明显升高，而我国重症肺炎患者的临床病死率更是高达53%左右。目前我国重症肺炎的治疗主要在于抗生素的应用及各方面的对症支持治疗。其中哌拉西林钠他唑巴坦钠由于具有广谱的抗菌活性，对包括需氧菌和厌氧菌在内的多种细菌的混合感染有治疗效果，故发生严重感染时，可在获得药敏结果前作为经验性治疗用药[2]。重症肺炎患者体内存在免疫功能异常和炎症因子紊乱，如Th17/Treg细胞免疫失衡及相应细胞因子分泌紊乱，进而引起炎症介质级联反应、促进重症肺炎的发生发展。IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α是炎症因子，能够直接参与到肺泡上皮组织的损伤过程中，加剧肺泡上皮细胞的凋亡和细胞完整性的破坏。同时IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α的上升，还能够通过促进下游效应因子和信号通路核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）的激活，增加了瀑布式炎症反应的程度。及时纠正肺炎患者体内紊乱的免疫功能，有利于改善患者的临床症状。因此，在常规治疗基础上联合免疫治疗将有助于提高重症肺炎的临床疗效。本研究通过对人免疫球蛋白联合哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗和常规哌拉西林钠他唑巴坦钠药物治疗进行对比，探讨哌拉西林钠他唑巴坦钠与人免疫球蛋白的联合应用的临床应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月-2018年12月本院收治的重症肺部感染患者60例。（1）纳入标准：参照2006年中华医学会呼吸病分会、2007年美国感染病学会（IDSA）和美国胸科协会（ATS）制定的肺部感染相关诊断标准，诊断为重症肺部感染[3-4];年龄18～80岁;无CT检查禁忌证且能够配合肺部影像学检查;入组前1个月内未使用过影响免疫功能的药物。（2）排除标准：已知或疑有对β-内酰胺酶抑制剂过敏;有免疫缺陷或进行免疫抑制治疗，以及其他免疫异常（包括过度免疫及免疫低下）相关疾病的患者;严重的肝肾功能异常、严重的心血管系统疾病等不能配合者;患者入选前48 h内用过注射用抗生素;精神行为异常或意识障碍无法配合研究者;确诊为肺癌或肺结核的患者;孕期及哺乳期妇女。按照随机数字表法将其分为联合组和常规组，各30例。本研究已经报医院医学伦理委员会同意，患者均签署知情同意书并自愿参加。

1.2 治疗方法 （1）常规组：参照IDSA与ATS对重症肺炎诊疗的推荐意见进行常规病原检查，予营养支持、氧疗、化痰治疗等标准化诊治。1周抗感染治疗方案：注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（惠氏制药有限公司，国药准字J20150041），4.5 g/次，静脉滴注，2次/d。（2）联合组：在常规组基础上联合人免疫球蛋白治疗，1周治疗方案：静注人免疫球蛋白（深圳市卫光生物制品股份有限公司，国药准字S20043009）400 mg/（kg·d），静脉注射1次。

1.3 观察指标及判定标准 （1）临床效果，结合卫计委颁发的《抗菌药物临床研究指导标准》分3级，显效：症状基本消失，未见明显体征，胸部CT复查病灶吸收，白细胞趋于正常;好转：症状减轻，可留有部分体征，胸部CT片提示病灶部分吸收，白细胞逐渐趋于正常;无效：治疗前后症状体征、无明显变化，胸部CT提示炎症明显、未见明显的吸收，白细胞持续在较高水平[5-8]。治疗1周后评估患者病情变化，总有效=显效+好转。

（2）症状改善情况：主要记录患者咳嗽消失时间、体温恢复正常时间、肺部啰音消失时间、白细胞恢复时间、住院总时间。（3）病情嚴重程度：治疗后采用ELISA法检测血管紧张素转换酶（ACE）、血清胆碱酯酶（SchE）水平。（4）肺功能：治疗后应用肺功能检测仪（型号：MS-IOS，公司：Jaeger公司，德国）检测氧合指数（PaO2/FiO2）、动脉血氧分压（PaO2）及血氧饱和度（SaO2），实验操作严格按照说明书进行。（5）血清学指标：采集患者晨起空腹静脉血，离心半径10 cm，1 000 r/min，离心5 min，离心后收集上清液，采用全自动生化法检测C反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α），全自动生化检测仪器型号：AU5800，公司：Beckman Coulter，美国，离心机型号：BY-600A，公司：北京白洋医疗器械有限公司。

1.4 统计学处理 使用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 联合组男14例，女16例;年龄27～69岁，平均（41.31±6.88）岁;其中慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性发作合并肺炎6例，院内感染性肺炎11例，社区获得性肺炎13例。常规组男15例，女15例;年龄31～71岁，平均（40.92±7.12）岁;其中COPD急性发作合并肺炎8例，院内感染性肺炎12例，社区获得性肺炎10例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床效果比较 联合组总有效率为93.33%，高于常规组的73.33%，差异有统计学意义（字2=4.320，P=0.038），见表1。

2.3 两组症状改善情况比较 联合组咳嗽消失时间、体温恢复正常时间、肺部啰音消失时间、白细胞恢复时间、住院总时间均低于常规组（P<0.05），见表2。

2.4 两组病情严重程度指标比较 治疗前，两组ACE、SchE水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组ACE水平均低于治疗前，SchE水平均高于治疗前，且联合组均优于常规组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组肺功能指标比较 治疗前，两组肺功能指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组PaO2、PaO2/FiO2、SaO2均高于治疗前，且联合组均高于常规组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.6 两组血清学指标比较 治疗前，两组血清学指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组CRP、IL-6、TNF-α水平均低于治疗前，且联合组均低于常规组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3 讨论

重症肺部感染是临床危重症之一，病情容易进展、波动，容易引起呼吸衰竭或休克，病死率高。其临床症状多表现为气道分泌物增多，且痰液较黏稠、排痰困难，导致气道阻塞、肺功能受损[9]。重症肺部感染的相关因素很多，最直接的原因多为致病菌的肺部感染[10]，常见的有肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等。重症肺部感染患者存在严重全身感染状态，血液中炎症因子表达显著异常，是致使病情迁延、临床治疗困难的核心环节。

重症肺炎的治疗指南推荐以抗菌药物治疗为核心的综合治疗[10]。患者因并存多种疾病，重症感染时更易出现MOF，重视起始抗菌药物的充分治疗，尽早予以综合治疗，才能够获得最佳临床预后[11]。哌拉西林钠属酰脲基青霉素类抗菌药物，因其抗菌谱广泛、活性高等特点，得到临床广泛应用，但由于目前哌拉西林钠的耐药问题日趋严重，在危重症的治疗中的应用愈加受到限制[12]。作为Ⅱ～Ⅴ型

β-内酰胺酶抑制剂的他唑巴坦钠，能够有效抑制β-内酰胺酶。作为舒巴坦钠衍生物，他唑巴坦钠是一种不可逆性β-内酰胺酶的自杀性抑制剂，与哌拉西林同劑复合后可充分抑制β-内酰胺酶，达到抗菌目的的同时保持了广泛的抗菌谱。所以，哌拉西林钠他唑巴坦钠为复方制剂，具有广谱抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的双重特征，多用于治疗临床常见革兰阴性菌为主的感染、产酶菌感染及其混合感染。有研究表明，对于哌拉西林钠耐药的产生β-内酰胺酶的中、重度细菌感染，可能对哌拉西林钠他唑巴坦钠是敏感的[13]。血清ACE浓度能够直接反映肺血管内皮细胞功能状态，间接反映肺组织损伤程度。SchE水平的下降亦反映了重症肺部感染的病原抑制了肝脏胆碱酯酶的释放，使胆碱酯酶生物活性下降。近年来有许多关于重症肺炎发病机制的研究，有研究表明，SchE的表达与感染性疾病有着密切关系，提示SchE主要参与到乙酰胆碱的降解过程[14]。同时在重症肺部感染患者中，尤其在合并明显肝肾功能损伤或MOF的患者中，SchE的表达浓度可平均下降40%以上。在探讨重症肺部感染的病情进展机制的过程中发现，不同的生物学因子的改变，能够通过对炎症反应的激活导致肺实质性损伤[15-16]。同时，有进展成重症肺部感染的危险因素的患者[17-18]，

如长期吸烟、老年人群等，由于其自身免疫力的下降、呼吸道黏膜屏障的损害，导致重症肺部感染性疾病的发生的可能性升高。尤其在长期放化疗或者恶性肿瘤晚期的患者中，自身免疫系统同样遭受不同程度损伤，重症肺部感染的发生率及其病情的进展速度可进一步增加。人免疫球蛋白的治疗作用机制目前尚未完全明确，但其临床应用得越来越广泛，已成为多种自身免疫性疾病、感染性疾病的临床一线治疗药物[19]。研究发现，人免疫球蛋白的作用途径，可能有以下几种：阻止补体结合，降低抗体的产生、加快代谢抗体，调节细胞增殖和凋亡，中和细胞因子，抑制细胞黏附作用，提高糖皮质激素受体的敏感性，抑制T淋巴细胞活化[20-21]，从而影响抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用。

本研究给予人免疫球蛋白联合哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗重症肺部感染，与常规单独使用抗生素的治疗进行比较。本研究结果显示，联合组总有效率为93.33%，高于常规组的73.33%（P<0.05）;联合组咳嗽消失时间、体温恢复正常时间、肺部啰音消失时间、白细胞恢复时间、住院总时间均低于常规组（P<0.05）。说明哌拉西林钠他唑巴坦钠联合人免疫球蛋白的治疗，较单独使用哌拉西林钠他唑巴坦钠能够进一步提高临床治疗有效率，可能与人免疫球蛋白降低患者体内炎性级联反应有关。选择ACE、SchE作为评估病情严重程度指标，结果显示，治疗后，联合组ACE、SchE水平均优于常规组（P<0.05），提示联合治疗后患者的肺部组织损伤较常规组恢复，且肝脏胆碱酯酶活性与常规组对比进一步改善，说明人免疫球蛋白结合哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗可改善重症肺部感染患者肺功能、抑制病情发展，在整体上改善患者病情。同时肺功能损伤是重症肺部感染患者显著的体征之一，肺内病灶内积聚大量炎性因子，损伤肺组织及血管，使气道的纤毛-黏液转运系统功能下降，本研究结果显示，治疗后，联合组PaO2、PaO2/FiO2、SaO2均高于常规组（P<0.05），提示降低肺部炎性反应对进一步改善肺功能有积极作用。在血清学方面，有研究明确证实了CRP、IL-6、TNF-α参与肺部炎症病理过程，对肺部感染患者的转归起着重要作用，IL-6、TNF-α的表达能够通过诱导肺泡上皮组织的炎症性损伤，加剧炎症信号通路的激活，进而促进感染性病情进展[22-24]。CRP是常用于感染性疾病诊断的实验室评价指标[5]，随着感染逐渐被控制，CRP的血清浓度也会出现不同程度下降，反之，两者血清浓度则会上升或居高不下。若血清CRP浓度均维持较高水平，则提示临床预后不良，上述血清学指标水平越低，提示全身性炎性状态能够更好地被控制，预示着患者更好的预后。本研究结果显示，治疗后，联合组CRP、IL-6、TNF-α水平均低于常规组（P<0.05），可以认为联合人免疫球蛋白治疗后，人体内炎性反应被有效抑制，患者潜在预后更佳。

综上所述，人免疫球蛋白联合哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗有抗菌抗炎的作用，同时还具有独立的免疫调节，炎症介质因子级联反应后释放的进程被抑制，受损组织的免疫功能被进一步修复，从而有效控制肺部感染的炎性状态，有效提升患者肺功能水平和控制病情发展，提高临床治疗效果，值得临床推广使用。

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（收稿日期：2019-05-07） （本文编辑：董悦）