Lp-PLA2在首发缺血性脑卒中新TOAST分型的预测价值

李灏　蔡勇　黄金波　袁莉　杨职

【摘要】 目的：探討血浆脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）在首发缺血性脑卒中新TOAST分型的预测价值。方法：将茂名市人民医院2011年3月-2013年3月收治的首发缺血性脑卒中患者400例作为研究对象，入院72 h内采用检测双抗体夹心法测定Lp-PLA2水平，并依据患者的临床症状、实验室检查、心电监测、心脏超声、头颅CT或MRI，明确患者的新TOAST分型后将不明原因型剔除，分析Lp-PLA2水平在新TOAST分型下各亚型的差异及预测价值。结果：400例首发缺血性脑卒中依据新TOAST分型进行病因分型，动脉粥样硬化性血栓形成性165例（AT组）、心源性脑栓塞98例（CE组）、小血管病变81例（SAD组），而其他原因所致的脑卒中45例（SOE组），不明原因型11例（SUD组）。新TOAST分型下的AT组Lp-PLA2水平显著高于CE组及SAD组，CE组的Lp-PLA2水平显著高于SAD组，SAD组Lp-PLA2水平显著低于SOE组（P<0.05）。Lp-PLA2预测首发缺血性脑卒中新TOAST的AT分型ROC的曲线下面积最大，AUC为0.681，P<0.001，95%CI（0.574，0.760）;Lp-PLA2预测首发缺血性脑卒中新TOAST非SAD分型，AUC为0.781，P<0.001，95%CI（0.688，0.874）。当Lp-PLA2≥316.5 ng/mL，预测首发缺血性脑卒中患者为AT的敏感度为72.3%，特异度为68.1%;当Lp-PLA2≥240.1 ng/mL，预测首发缺血性脑卒中患者为非SAD的敏感度为85.1%，特异度为55.6%。结论：新TOAST分型下的各亚型Lp-PLA2水平AT患者最高，SAD最低;Lp-PLA2水平预测AT及非SAD效能理想，预测最佳工作点分别为316.5 ng/mL、240.1 ng/mL。

【关键词】 Lp-PLA2; 缺血性脑卒中; 新TOAST分型

Predictive Value of Lp-PLA2 in New TOAST Subclassification of First-onset Ischemic Stroke/LI Hao，CAI Yong，HUANG Jinbo，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（22）：00-005

【Abstract】 Objective：To investigate the predictive value of plasma phospholipase A2（Lp-PLA2）in TOAST subclassification of ischemic stroke.Method：400 patients with the first-onset ischemic stroke admitted in Maoming Peoples Hospital from March 2011 to March 2013 were enrolled in this study.The levels of Lp-PLA2 were measured by double antibody sandwich method within 72 hours after admission.The first-onset ischemic stroke patients stroke subclassification was classfied by using the new TOAST subclassification，according to the patients clinical symptoms，laboratory tests，ECG monitoring，cardiac ultrasound，head CT or MRI，and the stroke of other undemonstrated etiology（SUE）group were excluded.The differences of Lp-PLA2 and predicted value in new TOAST subclassification groups of first-onset ischemic stroke patients were analyzed.Result：All 400 cases of first-onset ischemic stroke were diagnosed according to the new TOAST subclassification.There were 165 patients with atherosclerotic thrombosis（AT group），98 patients with cardiogenic cerebral embolism（CE group），81 patients with small vessel disease（SAD group），other causes of stroke in 45 cases（SOE group），11 cases of unknown cause（SUD group）.The Lp-PLA2 level in the AT group were significantly higher than that of the CE and SAD group，the Lp-PLA2 level in the CE group was significantly higher than that of the SAD group，the Lp-PLA2 level in the SAD group was significantly lower than that of the SOE group（P<0.05）.Lp-PLA2 predict the first-onset ischemic stroke AT group ROC curve under the largest area，AUC was 0.681，95%CI（0.688，0.874），P<0.001;Lp-PLA2 predicted non-SAD genotyping for the first-onset first-onset ischemic stroke，AUC was 0.781，95%CI（0.574，0.760）.When Lp-PLA2≥316.5 ng/mL，the sensitivity and specificity of predicting ischemic stroke were 72.3% and 68.1% respectively.When Lp-PLA2≥240.1 ng/mL，the incidence of first ischemic stroke The sensitivity of non-SAD was 85.1%，the specificity was 55.6%.Conclusion：The AT group of first-onset ischemic stroke patients has the highest Lp-PLA2 levels，while the SAD group has the lowest Lp-PLA2 levels.Lp-PLA2 is the best predictor of AT and non-SAD.The optimal operating points are 316.5 ng/mL and 240.1 ng/mL respectively.

【Key words】 Lp-PLA2; Ischemic stroke; New TOAST subclassification

First-authors address：Maoming Peoples Hospital of Guangdong Province，Maoming 525000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.22.001

脑卒中按照病因和病理学分类为蛛网膜下腔出血（SAH）、脑出血（ICH）和缺血性脑卒中[1]。缺血性脑卒中的主要病理改变为脑内较大动脉（Willis环及其分支）的粥样硬化、小动脉硬化及狭窄[2-3]。影响缺血性脑卒中患者病情的轻重以及预后的因素很多，包括引起卒中的病因，由闭塞血管的大小、部位和侧支循环功能所决定的梗死灶位置和面积大小，以及合并存在的全身性疾病等。因此，为了更恰当的诊断、评估、治疗缺血性脑卒中患者以及判断预后情况，缺血性脑卒中分型研究，特别是病因学分型研究的重要性日益受到神经内科医生的重视[4-5]。目前国际上基于病因学的缺血性脑卒中分型方法为TOAST分型及新TOAST分型（改良TOAST分型），由于TOAST分型影像学诊断困难，各地区医疗资源分布不均，导致TOAST分型诊断困难，因此许多学者致力于寻找一种不同于TOAST分型的影像学诊断标准的实验室检查指标来更好明确缺血性脑卒中的分型诊断，以实现早期对缺血性脑卒中的分型诊断、治疗及预防工作。本研究分析了血浆磷脂酶A2（Lp-PLA2）在缺血性脑卒中新TOAST分型预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将茂名市人民医院2011年3月-2013年3月收治的首发缺血性脑卒中患者400例作为研究对象，入院后均经头颅CT及MRI确诊为缺血性脑卒中，诊断标准为全国第四届全国脑血管病学术会议修订的诊断标准[6]。400例患者中男251例，女149例;年龄42～79岁，平均（58.1±6.6）岁;合并高血压149例，糖尿病97例，饮酒61例，吸烟54例，血脂异常39例。（1）纳入标准：①年龄≥18周岁;②发病时间≤72 h;③首次发作脑梗死，经CT或MRI证实，符合2010年中国急性缺血性脑卒中诊治指南脑梗死诊断标准。（2）排除标准：①年龄<18周岁;②既往有脑梗死病史的患者;③经MRI或CT证实为脑出血或蛛网膜下腔出血;④短暂性脑缺血发作。所有患者均知情同意本研究。

1.2 新TOAST分型方法 韩国学者在TOAST分型的基础上，提出了改良的缺血性卒中病因学分型，动脉粥样硬化性血栓形成（Atherothrombosis，AT）;心源性脑栓塞（CE）;小动脉病变型（SAD）;其他病因型（SOD）;不明原因型（SUD）。TOAST分型的评估由神经内科工作经验丰富的两名医师实施，依据患者的临床症状、实验室检查、心电监测、心脏超声、头颅CT或MRI判断，判断结果一致作为最终诊断结果，结果不一致时交由第3名医师评定，互相讨论后作为最终诊断分型[7]。

1.3 载脂蛋白与血浆磷脂酶A2的检测 所有缺血性脑卒中患者入院治疗第1天晚空腹、禁食>12 h后，次日晨抽取肘静脉血3 mL，分离血清后放置于4 ℃冰箱待检，Lp-PLA2采用双抗体夹心法测定，所有检测过程均严格参照标准作业流程（SOP）。

1.4 统计学处理 使用SPSS 17.0统计学软件进行分析，计量资料符合正态分布采用（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA），两两比较采用LSD-t法，采用ROC曲线分析Lp-PLA2在首发缺血性脑卒中新TOAST分型预测价值，计算Youden指数（Youden指数=敏感度+特异度-1），计数资料采用率（%）表示，比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 新TOAST分型结果 400例首发缺血性脑卒中依据新TOAST分型确诊，动脉粥样硬化性血栓形成性165例（AT组）、心源性脑栓塞98例（CE组）、小血管病变81例（SAD组），而其他原因所致的脑卒中45例（SOE组），不明原因型11例（SUD）。

2.2 新TOAST分型下各组Lp-PLA2水平比较 新TOAST分型下的AT组Lp-PLA2水平为（381.9±126.7）ng/mL，CE组（318.4±89.6）ng/mL，SAD组（264.7±82.1）ng/mL，SOE组（332.8±99.7）ng/mL。AT组显著高于CE组（t=11.397，P=0.001）及SAD组（t=17.527，P=0.000），CE组显著高于SAD组（t=7.322，P=0.008），SAD组显著低于SOE组（t=9.307，P=0.003）。

2.3 Lp-PLA2在首发缺血性脑卒中新TOAST分型预测 分别以AT、CE、SAD及SOE为状态变量1，以非AT、CE、SAD及SOD为状态变量0，绘制Lp-PLA2预测首发缺血性脑卒中新TOAST的AT、CE、SAD及SOE分型的ROC曲线（图1～4），以非SAD为状态变量1，SAD为状态变量0，繪制Lp-PLA2预测首发缺血性脑卒非SAD分型的ROC曲线（图5）。Lp-PLA2预测首发缺血性脑卒中新TOAST的AT分型ROC的曲线下面积最大，AUC为0.681，P<0.001，95%CI（0.574，0.760），Lp-PLA2预测首发缺血性脑卒中新TOAST非SAD分型，AUC为0.781，P<0.001，95%CI（0.688，0.874）。见表1。

2.4 Lp-PLA2在预测首发缺血性脑卒中新TOAST分型效能 以Lp-PLA2水平为316.5 ng/mL预测首发缺血性脑卒中新TOAST为AT分型的敏感度为0.723，特异度为0.681，此时Youden指数最大为0.404;以Lp-PLA2水平为240.1 ng/mL时，预测首发缺血性脑卒中新TOAST为非SAD型的敏感度为0.851，特异度为0.566，Youden指数最大为0.407。见表2。

3 讨论

3.1 Lp-PLA2在脑卒中的应用 脑卒中是世界范围内的常见病、多发病，具有高致残率、高致死率特点，严重威胁居民的生活质量。脑卒中依据病因可分为缺血性脑卒中及出血性脑卒中，流行病学调查显示缺血性脑卒中占全部脑卒中70%～80%[8]。血浆脂蛋白相关磷脂酶A2（Lipoprotein-associated  phospholipase A2，Lp-PLA2）属于磷脂酶超家族中的一员，能水解血小板活化因子（Platelet activating factor，PAF）使之失活，也能够水解低密度脂蛋白（Low density lipoprotein cholesterol，LDL）上的氧化卵磷脂，生成溶血卵磷脂（Lysophosphatidyl choline，Lyso-PC）和氧化型游离脂肪酸（Oxidized free fatty acids，ox-FFA），后二者是促炎介质，能损伤血管内皮细胞，引起单核细胞浸润、泡沫细胞沉积、促进粥样斑块形成及使粥样斑块不稳定化，从而增加缺血性卒中发病的风险[9]。即Lp-PLA2可能通过促进动脉粥样硬化的进程，导致缺血性卒中的风险增加。Lp-PLA2在预测脑卒中发病的风险已获广泛肯定，Oei等[10]采用Cox风险回归模型，校正了各项混杂因素后，以Lp-PLA2 活性最低人群为基准，第2、3、4四分位人群缺血性卒中的风险分别为其1.08、1.58、1.97 倍，提示Lp-PLA2的水平越高，缺血性脑卒中发病风险率越高。Lp-PLA2水平还可作为预测斑块稳定性的有效指标，文献[11]对有症状的患者Lp-PLA2表达水平明显高于无症状颈动脉粥样硬化患者，且主要分布在坏死的脂质核心区，提示Lp-PLA2的水平与斑块的稳定性、炎症反应及氧化应激呈现显著的正相关性。文献[12-14]报道显示Lp-PLA2水平在识别脑卒中高危患者、评估缺血性卒中复发的风险、预测静脉溶栓后血管是否再通的工作效能理想。

3.2 Lp-PLA2在首发缺血性脑卒中新TOAST分型预测价值 缺血性脑卒中的早期分型诊断有助于病情的判断、治疗方案的选择，提升预后，依据缺血性脑卒中的不同病因[15-17]，TOAST分型可分为CE、LAA、SAO、OD及UND，TOAST分型具有其本身的局限性：不明原因的缺血性卒中高达所有患者的1/3甚或更高。TOAST分型强调LAA的诊断必须存在梗死灶近段血管狭窄超过50%，使得部分血管狭窄<50%的动脉粥样硬化斑块导致的脑梗死无法分类。很多具有全身动脉粥样硬化证据的患者由于血管狭窄未达到50%，导致只能归于不明原因型。新TOAST分型中的AT与TOAST分型中的LAA最大的区别在于不强调梗死灶近段动脉是否存在超过50%的狭窄，只要存在责任血管颅内外动脉粥样硬化证据，即使狭窄程度<50%，也纳入AT范畴。这样将导致SUD的减少和AT患者的增多，因此運用新TOAST分型更加科学合理，本组首发缺血性脑卒中患者即采用新TOAST分型进行亚型诊断，由于不明原因型（SUD）包含三类：（1）多个诱发卒中的因素;（2）无明显可导致脑卒中的病因学;

（3）检查不完善导致无法分类的卒中。为研究方便，使研究结果更有实际意义，故从本研究中剔除。本研究结果显示新TOAST分型下的AT组Lp-PLA2水平显著高于CE及SAD组，CE组的Lp-PLA2水平显著高于SAD组，SAD组Lp-PLA2水平显著低于SOE组（P<0.05），提示缺血性脑卒中新TOAST分型下各亚型的Lp-PLA2水平有所差异，以AT最高，SAD最低，AT患者以典型的动脉粥样硬化为主要表现，Lp-PLA2活性越高，粥样动脉形成加速、动脉粥样硬化的不稳定化、炎症反应及氧化应激增加;SAD以单个的穿支小动脉区的单个梗死病灶，近段相关大血管无相应的动脉粥样硬化证据为主，因而Lp-PLA2水平较低。Lp-PLA2水平高低在预测新TOAST分型下各亚型分类研究较少，赵培等[18]研究发现，Lp-PLA2水平是急性缺血性脑卒中患者AT分型的危险性因素[OR=4.213，95%CI（2.345，9.865），P<0.05]。本研究发现，Lp-PLA2预测首发缺血性脑卒中新TOAST的AT分型ROC的曲线下面积最大，AUC为0.681，P<0.001，95%CI（0.574，0.760）;Lp-PLA2预测首发缺血性脑卒中新TOAST非SAD分型，AUC为0.781，P<0.001，95%CI（0.688，0.874）。提示首发缺血性脑卒中患者入院72 h内的Lp-PLA2活性检测，可为AT分型及非SAD分型提供良好指导。AUC是被认为检验评价量表效能的理想指标，AUC值介于0.5～1.0，AUC值越大，表明工作效能越理想[19]。为有效降低错评率和漏评率，采用敏感度及特异度同时最大的临界点进行最佳的工作点诊断，常采用的方式为计算Youden指数，以Youden指数最大的一点作为最佳的工作点[20]。本研究进一步对不同Lp-PLA2水平预测的敏感度及特异度进行分析，结果显示以Lp-PLA2水平为316.5 ng/mL预测首发缺血性脑卒中新TOAST为AT分型的敏感度为0.723，特异度为0.681，此时Youden指数最大为0.404;以Lp-PLA2水平为240.1时，预测首发缺血性脑卒中新TOAST为非SAD型的敏感度为0.851，特异度为0.566，Youden指数最大为0.407。提示，当Lp-PLA2≥316.5 ng/mL，预测首发缺血性脑卒中患者为AT的敏感度为72.3%，特异度为68.1%;当Lp-PLA2≥240.1 ng/mL，预测首发缺血性脑卒中患者为非SAD的敏感度为85.1%，特异度为56.6%。

综上所述，新TOAST分型下的各亚型Lp-PLA2水平有所不同，Lp-PLA2在新TOAST分型下的病因亚型有良好的预测价值，AT的Lp-PLA2水平最高，SAD最低。

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（收稿日期：2019-06-11） （本文编辑：周亚杰）