中老年体检人群血清铁蛋白增加与骨量变化的相关性分析

高焱 刘功稳 李光飞 陈斌 顾颀 俞晨 张鹏 徐又佳 钱志远

1.苏州大学附属第二医院骨科/苏州大学骨质疏松诊疗技术研究所，江苏 苏州 215004 2.苏州大学附属第二医院体检中心, 江苏 苏州 215004

目前，对骨质疏松症相关危险因素的研究已成为全球老年性疾病的研究热点。传统研究认为年龄、体重、运动、吸烟、维生素D缺乏、甲状腺功能等因素与骨密度变化相关[1]。近年来，新的研究观点提出，铁蓄积是骨量丢失的一个危险因素。许多临床研究发现, 血液病患者在体内铁储量增加的同时伴随骨量的显著下降[2]，绝经后髋部骨折患者中体内铁增加与骨密度降低显著相关[3]。然而，目前国际上关于健康人群的血清铁蛋白与骨质疏松症相关性研究较少，本研究通过对50岁以上健康人群体检指标进行分析，了解各项指标与骨量改变的关系，重点了解血清铁蛋白增加与骨量改变的关系，为50岁以上健康人群骨质疏松症风险因素研究提供部分临床研究数据。

1 材料和方法

1.1 研究对象

收集2011年1月至2017年12月在本院进行健康体检者资料，资料为“全指标”数据，即：年龄、身高、体重、腰围、血压，血清生化指标、血清肿瘤指标，腰椎和股骨颈骨密度；资料为体检数据库连续数据，无挑选；排除标准：年龄小于50岁体检者，白细胞小于4 000/mm3或大于10 000/mm3体检者，ALT/AST超过正常值上限的2倍体检者，血清肌酐大于150 μmol/L体检者，服用内分泌疾病药物、肿瘤药物、类风湿疾病药物等影响骨代谢药物体检者。共纳入2 602例(男性1 587例，女性1 015例)。

1.2 观察指标

1.2.1基础指标：年龄(岁)，身高(cm)、体重(kg)、腰围(cm)、收缩压(mmHg)、舒张压(mmHg)，体质量指数(body mass index, BMI)=体重(kg)/身高2(m2)。

1.2.2血清学指标：体检者空腹8 h，清晨经前臂静脉采血；Hitachi 7600全自动生化分析仪测定总胆红素(TBIL)、总蛋白(TP)、白球比(A/G)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ谷氨酰转肽酶(γ-GGT)、乳酸脱氢酶(LDH)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密脂蛋白(HDL)、低密脂蛋白(LDL)、尿素(UREA)、肌酐(CREA)、尿酸(URCA)、葡萄糖(GLU)；罗氏Cobas®6000分析仪测定糖类抗原(CA19-9、CA242、CA125、CA153)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)、血清铁蛋白(SF)、人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)、甲胎蛋白(AFP)、生长激素(HGH)、游离前列腺特异性抗原(f-PSA)；高压液相法测定糖化血红蛋白(HbA1c)。

1.2.3骨密度测定：双能X线骨密度仪(Prodigy, USA)测定受检者正位腰椎(L1～4)和左侧股骨颈骨密度(BMD，g/cm2)。每天测试前对骨密度仪进行质量控制和体模测试, 以确保其准确性。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 研究对象测量的基线指标

本研究最终共纳入2 602名受试者(1 587名男性，1 015名女性)。男性和女性受试者的平均年龄分别为(59.6±8.4)岁和(59.2±7.4)岁。男性和女性受试者的平均股骨颈BMD分别为(0.941±0.128)g/cm2和(0.884±0.133) g/cm2，平均腰椎BMD分别为(1.103±0.159)g/cm2和(1.023±0.169)g/cm2。见表1。

2.2 不同性别骨密度影响因素的相关性分析

在男性组中，与股骨颈BMD显著相关的影响因素有年龄、身高、体重、BMI、腰围、舒张压、ALT、ALP、γ-GGT、TG、HDL、URCA、GLU和HbA1c；与腰椎BMD显著相关的影响因素有身高、体重、BMI、腰围、收缩压、舒张压、ALP、CREA、URCA、GLU和HbA1c(表2)。

在女性组中，与股骨颈BMD显著相关的因素有年龄、身高、体重、BMI、腰围、舒张压、ALP、γ-GGT、LDH、TC、LDL、UREA、CEA、SF和β-HCG。与女性组腰椎BMD显著相关的因素包括年龄、身高、体重、BMI、收缩压、ALP、LDH、TC、LDL、UREA、GLU、HbA1c、CEA、SF和β-HCG(表2)。

表1 研究人群基本特征Table 1 Baseline characteristics of the study population

2.3 不同性别人群骨密度影响因素的多重回归分析

根据上述单因素相关性分析的结果，将可能影响骨密度的因素行多重线性回归分析。结果显示，在男性中，腰围和ALP是引起腰椎和股骨颈骨量下降的危险因素，年龄仅对股骨颈BMD产生负面影响；身高和BMI是腰椎和股骨颈骨量的保护因素；此外，收缩压和HbA1c也对腰椎BMD有保护作用(表3)。

表2 骨密度与体成分影响因素的相关性分析Table 2 Correlation analysis of BMD and body composition influencing factors

注：*P<0.05，**P<0.01。

在女性中，身高和BMI同样是腰椎和股骨颈BMD的保护因素，收缩压对腰椎骨密度也具有保护作用；年龄、ALP、血清铁蛋白都是腰椎和股骨颈BMD的危险因素，腰围也是股骨颈BMD的危险因素(表4)。

根据骨密度T值将人群分为骨量正常组和非正常组(骨量减低和骨质疏松组)，采用二分类Logistics回归进一步分析上述危险因素造成骨量减低或骨质疏松的风险程度。结果显示，在男性中，年龄和ALP水平与骨量减低或骨质疏松密切相关，而身高和BMI则是骨密度的保护因素(图1)。从年龄上看，70岁以上男性的骨量减低或骨质疏松的风险是50～60岁男性的1.731倍(P<0.05)；和身高超过1.75 m的男性相比，小于1.65 m的男性骨量减低的风险要高4.132倍(P<0.001)；BMI较低者(<24 kg/m2)比BMI较高者(≥28 kg/m2)更容易得骨量减低或骨质疏松(OR2.681，P<0.05)；此外，体内ALP水平较高(≥90 U/L)的男性患骨量减低或骨质疏松的风险是低水平者(≤62 U/L)的3.066倍(P<0.001)。

图1 不同危险因素对男性骨量减低或骨质疏松发病风险的分析Fig.1 The risk of osteopenia or osteoporosis occurrence in men with different risk factors

变量腰椎BMD股骨颈BMDβSEPβSEP年龄-0.0010.0000.012身高0.0060.001<0.0010.0050.001<0.001BMI0.0180.003<0.0010.0160.002<0.001腰围-0.0050.001<0.001-0.0030.0010.004收缩压0.0010.0000.002ALP-0.0010.000<0.001-0.0010.000<0.001HbA1c0.0220.0080.007

在女性中，年龄、ALP和血清铁蛋白的增加均会导致骨量减低或骨质疏松风险上升；而低身高、低体重、低血压同样会增加骨量减低或骨质疏松的患病风险(图2)。多元Logistics回归分析结果显示，70岁以上女性骨量减低或骨质疏松的患病风险是50～60岁女性的13.673倍(P<0.001)；和身高大于1.65 m的女性相比，低于1.55 m女性得骨量减低或骨质疏松的OR值为3.831(P<0.001)；体重正常(BMI<24 kg/m2)女性比肥胖女性(BMI≥28 kg/m2)更易出现骨量减低或骨质疏松(OR2.809，P<0.05)；相对于血压正常者，高血压女性骨质疏松的患病风险相对较小(OR0.404，P<0.05)；ALP水平超过≥90 U/L者患骨量减低或骨质疏松的风险为低水平者(≤62 U/L)的3.685倍(P<0.001)；而高血清铁蛋白组(SF≥104.21 μg/L)女性骨量下降或骨质疏松的风险是低血清铁蛋白组(SF≤28.05 μg/L)的1.832倍。

表4 女性骨密度影响因素的多重线性回归分析Table 4 Multiple regression analysis to identify significant determinants of BMD in women

图2 不同危险因素对女性骨量减低或骨质疏松发病风险的分析Fig.2 The risk of osteopenia or osteoporosis occurrence in women with different risk factors

3 讨论

本研究调查了50岁以上健康体检人群BMD的危险因素，研究中纳入尽可能多的临床变量，以排除或调整潜在混杂因素的影响，从而比较全面的分析与BMD(股骨颈和腰椎)相关的性别特异性因素。结果提示，中老年女性体内血清铁蛋白的增加与股骨颈和腰椎BMD的下降显著相关，并导致其骨量减低或骨质疏松的患病风险增加。此外，本研究发现年龄、身高、BMI和ALP与不同性别的BMD存在显著相关；其中，年龄和ALP是中老年男女性患骨量减低或骨质疏松的危险因素，而身高和BMI的增加具有保护作用。

近年来，铁蓄积与骨代谢相关疾病逐渐国内外骨质疏松领域的研究热点[4]。本研究发现，在中老年女性中铁蓄积与腰椎和股骨颈BMD呈负相关；进一步根据四分位法将女性按血清铁蛋白浓度分成四组，研究显示最高四分位数女性发生骨量减低或骨质疏松的风险是最低组的1.8倍。越来越多的证据表明，体内铁蓄积会促进骨吸收和抑制骨形成，从而引起骨量下降[5]。在最近的一项研究中，Xiao等[6]发现铁过载会通过氧化应激途径促进破骨细胞形成，并引起去卵巢小鼠的骨丢失；Zhang等[7]发现低剂量辐射也会引起体内铁水平的上升和破骨细胞的活化，从而导致骨量丢失；过量的铁可以通过降低Runx2来抑制骨髓间充质干细胞的成骨分化功能。临床研究中，Kim等[8]通过为期3年的纵向队列研究发现健康人群体内血清铁蛋白水平的上升会呈剂量依赖性加速骨量丢失；Zwart等[9]发现长时间的太空飞行会出现体内铁储量的增加，并最终引起骨量下降。

在男性中, 血清铁蛋白与骨密度之间的关系仍存在争议。在本研究中, 相关分析显示铁蛋白水平与男性股骨颈BMD呈弱正相关；但是经调整混杂变量后，血清铁蛋白与股骨颈BMD的相关性消失。男女性之间血清铁蛋白与骨密度关系的不同可能是由于本身血清铁蛋白水平的显著差异导致的。一项WHO的研究报告显示，和女性相比，尽管男性血清铁蛋白一直处于较高水平，但其随年龄变化较小，且呈下降趋势；而女性血清铁蛋白在绝经前维持在较低水平，但绝经后急剧上升，甚至达到绝经前的两到三倍[10]。Lee等[11]研究显示, 韩国老年男性血清铁蛋白水平与BMD呈正相关。而Kim等[12]则发现，男性血清铁蛋白与骨密度不存在相关性。因此, 在男性中，还需要进一步研究以验证铁蛋白水平与骨密度变化的相关性。但是，定期检测血清铁蛋白水平对于中老年妇女、飞行员、放疗患者等十分必要，运用降铁方法为以后治疗铁蓄积相关的骨质疏松症提供了一种新思路。

年龄是骨量下降或骨质疏松最主要的危险因素。Logistic回归显示，随着年龄的增加，男女性骨量下降和骨质疏松的患病风险均显著增加；和60岁以下人群相比，70岁以上女性的患病风险远高于男性。但在老年男性中，年龄与腰椎骨BMD未见明确相关性。其他研究均有报道这一现象，研究显示男性髋部BMD随年龄增长而下降，而腰椎BMD随年龄变化下降不明显，甚至呈上升趋势[13]。这可能与腰椎骨赘增生或主动脉钙化有关，在男性中更常见，并且经常导致假性腰椎BMD值升高[14]。基于此，对于老年人如果仅测量腰椎BMD，可能造成骨质疏松症诊断的遗漏。

本研究中，BMI和身高均是不同性别股骨颈和腰椎BMD的重要保护因素。与体重正常组相比，男女性超重组和肥胖组患骨量下降或骨质疏松症的风险均依次递减。多项研究报道，超重或肥胖人群常常伴有更高的骨量[15]，其机制可能是通过对骨骼的机械负荷效应产生积极作用[16]。除骨骼外，体重主要由肌肉和脂肪组织构成，一些研究则认为肌肉与脂肪含量均与BMD呈正相关，但肌肉含量对BMD的影响更大[17]。然而有研究报道体内脂肪的堆积或肥胖会对骨骼造成不利影响，甚至增加骨折风险[18]。最近一项基于2 587名人群的Meta分析显示，超重或肥胖人群仅在伴有肌肉含量相对减少的情况下，其增加的脂肪含量与骨量呈负相关，并建议通过营养和运动来维持肌肉含量和降低体脂，从而防止骨质流失[19]。

本研究中，与低身高组相比，较高身高组人群的骨量减低或骨质疏松患病风险更低，这与以往的研究结果相一致[15,20]。目前关于身高对骨密度影响的机制尚不明确，但有报道显示在绝经后女性中，较高的身高常伴随着较薄的皮质骨和较高的孔隙率，从而导致骨折风险增加[21-22]。

血清ALP主要存在于肝脏和骨骼中, 是肝脏和骨骼疾病的标志物[23]。本研究结果显示，男女性血清ALP水平与股骨颈和腰椎BMD均呈负相关，这与其他研究相一致[24]。将男女性分别按血清ALP的四分位数进行分组，与最低四分位数的人群相比, 最高四分位数人群中男性发生骨量减低或骨质疏松的风险要高出2倍，而女性则要高出2.7倍。在骨代谢中，血清ALP主要与成骨细胞的活性有关[25]。和非骨质疏松症患者相比，骨质疏松症患者常伴有较高的ALP水平，这可能与骨代谢的高转换转态有关[26]。Mukaiyama等[26]也发现对626位绝经后骨质疏松女性行双膦酸盐抗骨质疏松治疗后，血清ALP从较高水平降至正常范围。因此，监测血清ALP有助于预测腰椎和股骨颈的骨质疏松以及评估抗骨质疏松的治疗效果。

血压与BMD的相关性研究目前相对较少。本研究发现，在调整其他混杂变量后，收缩压与男女性腰椎BMD均存在正相关，但与股骨颈BMD未见明确相关性；进一步研究显示，收缩压超过160 mmHg的绝经后女性人群患骨量减低或骨质疏松的风险是收缩压正常女性的0.4倍。国外一些研究支持了这一结果：Cauley等[27]发现高血压病与较高的腰椎或髋部BMD呈正相关；Hanley 等[28]通过对7 753人的多中心横断面研究也发现高血压患者伴有更高的BMD值。

综上所述，本研究揭示了50岁以上人群的血清铁蛋白水平与不同部位BMD之间的关系。研究发现，50岁以上女性体内铁储量的上升会进一步增加骨质疏松症的患病风险，是导致绝经后骨量丢失的独立危险因素。此外，年龄、身高、BMI和ALP对中老年人群BMD均有显著相关性；高龄、高ALP水平是中老年骨量流失的危险因素，而较高的身高和高BMI则对骨量具有一定的保护作用。因此，对于中老年人群，尤其是绝经后女性，应尽早开展抗骨质疏松健康教育，注意监测血清铁蛋白和ALP水平，早期诊断和预防，降低和延缓骨质疏松的发病率。