甲磺酸阿帕替尼治疗骨肉瘤临床疗效观察

冯俊岭，马欣然，张明智

(1.西平县人民医院肿瘤血液科，河南 驻马店 463900；2.郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南 郑州 450052)

骨肉瘤是间叶组织来源的骨恶性肿瘤，常见于生长活跃的骨干骺端，主要发生于10～20岁的青少年，致死率和致残率高，是最常见的骨原发恶性肿瘤。骨肉瘤早期主要采取截肢手术治疗，5a生存率约10%～20%[1]。近年来，随着新辅助化疗、保肢手术、靶向治疗、免疫治疗等治疗的开展，骨肉瘤患者生存率亦逐步提高[2]。在近年来的抗肿瘤药物领域，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)相关信号通路越发受到广泛关注，甲磺酸阿帕替尼是我国自主研制的高效抗血管生成药物，可高度选择性结合并抑制VEGFR-2，抑制肿瘤血管生成，进而抑制肿瘤生长，并显示出良好的临床获益[3]。本研究通过回顾性分析接受甲磺酸阿帕替尼治疗的18例手术及化疗失败的骨肉瘤患者的临床资料，探讨该药针对骨肉瘤治疗的临床效果和安全性。

1 资料与方法

1.1 资料收集纳入2016年3月至2018年3月西平县人民医院收治的经临床病理学确诊、手术和(或)化疗失败的骨肉瘤患者18例，均为IV期患者，年龄15～65岁，中位年龄31岁，其中<60岁15例，≥60岁；男10例，女8例；成骨细胞型11例，成软骨细胞型3例，成纤维细胞型3例，血管扩张型1例；ECOG评分0～1分12例，≥2分6例；既往手术：是9例，否9例；肺转移：是11例，否7例；均拒绝或无法行截肢手术，且预计生存时间≥3个月。

1.2 研究方法入组患者完成入院检查后，均口服甲磺酸阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103)单药治疗，500 mg·d-1，早餐后30 min口服，每28 d为1周期，2周期后评价临床疗效和安全性，直至患者出现疾病进展(PD)或不能耐受的不良反应。若阿帕替尼相关Ⅲ级以上不良反应出现或不良反应难以耐受时，可暂停用药或适当减少剂量。

1.3 观察指标采取实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1[4]评价近期疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)，以CR+PR计算有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。采用通用不良反应评价标准3.0版评价不良反应。

2 结果

2.1 近期疗效18例患者均可评价近期疗效，其中CR 0例(0.0%)、PR 3例(16.7%)、SD 7例(38.9%)、PD8例(44.4%)，有效率为16.7%，疾病控制率为55.6%。

2.2 远期疗效全组随访至2018年3月，结果显示，中位疾病无进展生存时间为4.1个月，中位总生存时间为8个月。见图1、2。

图1 18例患者的疾病无进展生存曲线

图2 8例患者总生存曲线

2.3 疾病无进展生存时间的影响因素疾病无进展生存时间影响因素的单因素分析以疾病进展为终点，采用Kaplan-meier法进行单因素分析，结果显示，ECOG评分、肺转移与否是影响患者疾病无进展生存时间的因素(P<0.05)。见表1。

表1 骨肉瘤患者疾病无进展生存时间的单因素分析

2.4 不良反应主要表现为高血压(77.8%)、手足综合征(72.2%)、蛋白尿(44.4%)、消化道反应(50.0%)，多为Ⅰ、Ⅱ级，未见Ⅳ级不良反应。见表2。

表2 甲磺酸阿帕替尼的不良反应发生情况 n

3 讨论

骨肉瘤常发于四肢长骨干骺端，且多出现于关节周围，高发于青少年人群，恶性程度高，5 a生存率低于20%，发病率高，预后差[5]，且血行转移发生率高，发生时间较早[6]，这给治疗方案的选择加大了难度。虽然手术治疗联合新辅助化疗是当前骨肉瘤治疗的常见手段，但骨肉瘤对化疗仍相对不敏感，为在肿瘤中达到有效的药物浓度使之发挥作用，需要加大化疗药物剂量，使之在全身循环系统中的浓度升高，随之带来了更为明显的不良反应。靶向治疗可充分利用靶向药物的组织特异性，提高药物的治疗效率，并减低对正常组织的不良反应。

有研究[7]提出，肿瘤的生长、转移均依靠肿瘤相关血管的生成，相关因子刺激促血管生成信号通路传导，激活VEGF并使肿瘤血管快速生长。血管生成因子和抗血管生成因子平衡的打破涉及相关细胞的增殖、凋亡、整合、结构重塑等，任何一步的干扰均可破坏肿瘤血管生成的过程。目前，针对VEGF及VEGFR的靶向药物研究是肿瘤靶向治疗研究的热点。甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，能高效与VEGFR-2的ATP位点结合，导致VEGFR-2激活受阻，阻断下游信号通路的转导，从而阻断肿瘤血管的生成[8]。大部分案例显示其在多种晚期肿瘤中均具有显著的疗效[9]。研究[10]表明，阿帕替尼除抑制血管生成作用外，还能阻滞细胞周期。目前有多个关于甲磺酸阿帕替尼用于晚期恶性肿瘤的临床研究正在进行中，多为用于非小细胞肺癌、晚期胃癌治疗的研究，关于甲磺酸阿帕替尼在进展期骨肉瘤中疗效的临床研究正在入组中(NCT0211007)。

本研究结果显示，甲磺酸阿帕替尼治疗骨肉瘤的有效率为16.7%，疾病控制率为55.6%，中位疾病无进展生存时间为4.1个月，中位总生存时间为8个月。单因素分析显示，ECOG评分、肺转移与否是影响患者疾病无进展生存时间的因素。甲磺酸阿帕替尼的主要不良反应为高血压(77.8%)、手足综合征(72.2%)、蛋白尿(44.4%)，消化道反应(50.0%)，多为Ⅰ、Ⅱ级，未见Ⅳ级不良反应。

综上所述，甲磺酸阿帕替尼作为新型的小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，在晚期骨肉瘤患者中具有良好的临床生存获益，且安全性好，值得进一步研究推广。但本研究纳入样本量少，实验结果可能存在偏倚，仍需大样本、前瞻性、多中心的随机临床研究进一步证实。另外关于阿帕替尼治疗晚期骨肉瘤的内在分子机制则可通过基础研究进一步证实。