阿帕替尼单药三线治疗二线化疗失败晚期结直肠癌临床观察

吴进兵，胡 波，邱亚展，杨家梅

(1．新县人民医院消化内科，河南 信阳 465550；2.郑州大学第二附属医院肿瘤内科，河南 郑州 450014)

结直肠癌是世界范围内第3大恶性肿瘤。近年来，我国结直肠癌发病率和死亡率不断上升，并呈年轻化趋势[1]。迄今，氟尿嘧啶联合奥沙利铂或伊立替康及在此基础上联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗仍是晚期转移性结直肠癌的一、二线标准治疗方案[2-3]，但二线治疗失败后尚无确切有效的治疗方法。阿帕替尼是我国自主研发的一类小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争性结合血管内皮生长因子受体-2(vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2)阻断下游信号通路传导抑制肿瘤血管生成，进而发挥抗肿瘤作用。目前阿帕替尼主要被用于治疗二线治疗失败的胃癌等胃食管结合部肿瘤，在结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等治疗中也显示出良好的疗效和耐受性[4]。本研究通过观察分析38例二线化疗失败的晚期结直肠癌患者使用阿帕替尼单药治疗的疗效和安全性，探讨晚期结直肠癌三线治疗方案的选择。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年9月至2018年10月新县人民医院和郑州大学第二附属医院二线治疗失败后使用阿帕替尼单药治疗的晚期结直肠癌患者为研究对象。纳入标准：经内镜或手术病理确诊为结直肠腺癌；TNM分期Ⅳ期；有可测量靶病灶；年龄>20岁；既往接受含氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康方案(包括FOLFOX、FOLFIRI、XELOX方案等)治疗失败；ECOG评分0～2分；预计生存时间>3个月；未合并控制不佳的高血压；无严重心、肝、肾功能不全或凝血功能障碍。

1.2 治疗方法所有患者给予阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司)500mg单药口服治疗，早餐后单次给药，治疗期间如发生Ⅲ级及以上严重不良反应则将剂量减至250 mg，出现疾病进展(PD)或再次出现Ⅲ级及以上严重不良反应立即停药。根据口服阿帕替尼时血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)将患者分为AFP阳性组和AFP阴性组。

1.3 观察指标1)近期疗效：治疗1周期根据实体瘤评价标准RECIST 1.1进行近期疗效评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，以CR+PR计算有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率；2)生存情况：以住院随访、门诊随访及电话随访等形式进行随访。疾病无进展生存时间是指从治疗开始至PD或死亡时间。总生存时间为从治疗开始至死亡时间；3)不良反应：观察并记录患者治疗中出现的所有不良反应，按照美国国立癌症研究所常见毒性分级标准NCI-CTC 4.03进行分级评价。

2 结果

2.1 临床病理资料38例晚期结直肠癌患者中，年龄23～78(53.8±12.9)岁；男21例，女17例；按口服阿帕替尼前血清AFP是否高于正常值分为AFP阳性组(15例)和AFP阴性组(23例)，2组年龄、性别、ECOG评分、肿瘤分化程度和肿瘤部位等基线资料比较差异均无统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 AFP阳性组和AFP阴性组患者临床病理特征比较 n(%)

2.2 近期疗效38例患者均可评价近期疗效，其中CR 0例(0.0%)、PR 1例(2.6%)、SD 22例(58.0%)、PD 15例(39.5%)，2.6%，疾病控制率60.5%。AFP阳性组和AFP阴性组有效率、疾病控制率比较差异均无统计学意义(P=0.072、0.376)。

2.3 生存情况38例患者的中位疾病进展时间为2.2个月，中位总生存时间为5.8个月。AFP阳性组中位疾病无进展生存时间为2.1(95%CI:0.74～3.46)个月，AFP阴性组为2.7个月(95%CI:1.85～2.89)，比较差异无统计学意义(P=0.441)。AFP阳性组中位总生存时间为4.6(95%CI：3.88～5.32)个月，低于AFP阴性组的6.5个月(95%CI:5.40～7.60)，比较差异有统计学意义(P=0.039)。见图1、2。

图1 AFP阳性组和AFP阴性组疾病无进展生存曲线比较

图2 AFP阳性组和AFP阴性组总生存曲线比较

2.4 不良反应38例患者均可评估不良反应，其中绝大多数为轻度，Ⅲ、IV级不良反应仅4例(10.5%)，其中1例因手足综合征、1例因严重胃肠道不良反应停药。无论AFP是否阳性，使用阿帕替尼的患者中发生率较高的不良反应均为继发性高血压、手足综合征、蛋白尿、骨髓抑制和乏力。AFP阳性组和AFP阴性组各不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 AFP阳性组和AFP阴性组患者临床病理特征比较 n(%)

注：1)为2组总不良反应发生率比较

3 讨论

我国结直肠癌发病率逐年升高，约1/4的患者在就诊时就因已出现远处转移而失去行根治性手术的机会，且即使行手术治疗，仍有半数患者术后出现复发或远处转移，内科治疗在晚期结直肠癌中占据重要地位。经过标准一线、二线治疗后，患者通常体力状态较差，对化疗难以耐受，且对既往治疗药物存有耐药问题，目前尚无标准有效的三线治疗方案。

阿帕替尼是我国自主研发的一类小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于VEGFR-2，通过竞争性结合胞内结合位点，阻断下游信号通路；此外，阿帕替尼还可能同时具有部分抑制大多酪氨酸激酶活性的作用，从而发挥强效抑制肿瘤血管生成和抑制肿瘤增殖、迁移作用[5-6]。

目前国内有关阿帕替尼治疗晚期结直肠癌的研究较少。本研究结果显示，38例患者阿帕替尼单药治疗有效率2.6%，疾病控制率60.5%，AFP阳性组和AFP阴性组有效率、疾病控制率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。AFP阳性组和AFP阴性组中位疾病无进展生存时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。APF阳性组中位生存时间显著低于AFP阴性组(P<0.05)。所有患者的不良反应均较轻，且2组不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。这表明AFP阴性患者可能是阿帕替尼治疗的获益人群。陈兵[7]也尝试使用阿帕替尼单药应用于二线治疗失败的晚期结直肠癌患者，同样将患者分为AFP阳性组和AFP阴性组，总有效率2.7%，疾病控制率27%，且AFP阴性患者生存优势明显。这与本研究结果相近。而许翠洋等[8]对二线或二线以上化疗失败的患者进行阿帕替尼治疗，总有效率15.8%，疾病控制率63.5%。近期疗效优于本研究，这可能与该研究入组患者ECOG评分较低(0～2分)有关，而本研究中ECOG评分为0～3分。

在安全性方面，我们观察到绝大多数不良反应为轻度，Ⅲ、Ⅳ级不良反应仅4例(10.5%)，其中1例因手足综合征、1例因严重胃肠道不良反应停药。继发性高血压、手足综合症和蛋白尿是与抗血管生成治疗相关的常见不良反应事件。正常组织血管中的VEGF对于正常血压的维持具有重要作用，抑制VEGF信号通路可降低血管内皮细胞前列环素和一氧化氮的产生，导致血管收缩，从而引起外周阻力升高和血压升高[9]，这可能是阿帕替尼引起继发性高血压的主要机制。蛋白尿的产生通常与滤过屏障受损有关，VEGF信号通路抑制可导致肾小球上皮细胞核系膜细胞受损，使滤过膜通透性增加，进而导致蛋白尿的产生[10]。而手足综合征则被认为是限制血管后皮肤重建减少的结果[11]。

总之，阿帕替尼可以使二线化疗失败的晚期结直肠癌患者生存时间延长，并且具有耐受性较好等特点。但由于本研究样本量小，仍需进一步扩大研究加以证实。