328例住院患者应用甲磺酸加贝酯的合理性分析Δ

王维娜，李纪佳，郭 恒，沈 素

(首都医科大学附属北京友谊医院药学部，北京 100050)

甲磺酸加贝酯是一种人工合成的非肽类丝氨酸蛋白酶抑制剂，能抑制糜蛋白酶、弹性蛋白酶、淀粉酶和磷脂酶A2的活性，可进入胰管降低胰液中酶活性，并能抑制Oddi括约肌的运动[1]。故目前国内指南推荐将甲磺酸加贝酯作为急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)的治疗药物，并主张早期足量应用[2-5]。但由于尚缺乏高级别循证证据，国内外对甲磺酸加贝酯是否可用于AP的治疗还未达成共识。日本[6]和英国[7]指南不推荐将甲磺酸加贝酯用于AP的治疗，加拿大[8]、美国[9]和2013年国际胰腺学会/美国胰腺学会[10]指南均未提及将其用于AP的治疗，意大利[11]指南认为早期连续静脉输注蛋白酶抑制剂可降低重度AP并发症的发病率。因此，规范甲磺酸加贝酯在国内的临床应用尤为重要。本研究对我院328例住院患者临床使用甲磺酸加贝酯的合理性进行分析，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

利用医院信息系统，调取2019—2020年我院使用注射用甲磺酸加贝酯(规格：0.1 g)的住院患者病历，共328例患者病历。

1.2 方法

利用Excel软件记录患者的基本信息(姓名、年龄和性别等)、住院信息(住院科室、临床诊断、住院时间和是否手术等)和用药信息(用药剂量、疗程、是否联合乌司他丁、滴注速度和溶剂等)。根据国内外临床指南及相关文献，对甲磺酸加贝酯临床应用的合理性进行分析。328例患者中，诊断为“急性胰腺炎”的非手术患者共306例，排除各项指标检测不全的病例，共纳入286例。比较短疗程(1～5 d)与长疗程(≥6 d)、单用甲磺酸加贝酯与联合应用乌司他丁对AP治疗效果的影响。比较患者用药前后血清淀粉酶(AMY)、血清脂肪酶(LPS)、白细胞计数(WBC)和C反应蛋白(CRP)水平，记录腹痛缓解时间等。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 各临床科室用药情况

328例患者共使用甲磺酸加贝酯4 375支，总药费为105 000.00元，人均药费为320.12元；分布于8个临床科室，分别为急诊科、感染内科、消化科、普外科、血液科、风湿科、妇产科和泌尿外科，见表1。

表1 甲磺酸加贝酯在各临床科室的使用情况

2.2 患者的临床特征

328例患者的平均年龄为(56.67±17.94)岁；男性患者173例，女性患者155例；手术患者22例，非手术患者306例，见表2。

表2 328例使用甲磺酸加贝酯患者的临床特征

2.3 甲磺酸加贝酯使用情况

328例患者中，147例疗程≤5 d，181例疗程≥6 d；161例联合应用乌司他丁；93例溶剂为0.9%氯化钠注射液，1例溶剂为10%葡萄糖注射液；7例滴注速度>2.5 mg/(kg·h)，见表3。

表3 328例使用甲磺酸加贝酯患者的用药情况

2.4 不同治疗方案对AP治疗的影响

对286例非手术患者按照治疗方案进行分组。(1)比较甲磺酸加贝酯单独用药组(136例)与乌司他丁联合用药组(150例)患者的性别、年龄、AP严重程度，用药前AMY、LPS、WBC、CRP水平及用药后上述指标下降数值(用药前水平-用药后水平)，腹痛缓解时间和住院时间，结果显示，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。(2)比较甲磺酸加贝酯短疗程组(140例)与长疗程组(146例)患者的性别、年龄、AP严重程度，用药前AMY、LPS、WBC、CRP水平及用药后上述指标下降数值，腹痛缓解时间和住院时间，结果显示，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表4 甲磺酸加贝酯单独使用与联合用药对AP治疗的影响

表5 甲磺酸加贝酯短疗程与长疗程对AP治疗的影响

3 讨论

AP是由胆石症、高三酰甘油血症和饮酒等多种原因引起的胰酶被激活后胰腺组织自身消化所引起的急性化学性炎性反应，伴或不伴其他器官功能改变的一种常见的消化系统疾病[12]。AP在全球的发病率逐渐升高，与肥胖和胆石症的发病率升高有关[13]。甲磺酸加贝酯的药品说明书适应证为用于急性轻型(水肿型)胰腺炎的治疗，也可用于急性出血坏死型胰腺炎的辅助治疗。但目前尚缺乏大样本、高质量研究提示甲磺酸加贝酯对AP患者有良好的疗效，现有临床结果也多存在争议。因此，国外指南大都不推荐或未提及甲磺酸加贝酯用于AP的治疗[6-10]，意大利[11]指南仅认为早期连续静脉输注蛋白酶抑制剂可降低重度AP并发症发病率。虽然国内指南[2-5]推荐AP患者早期足量应用甲磺酸加贝酯，但是均没有给出相应的循证证据。甲磺酸加贝酯能否用于所有AP患者的治疗，国内外还缺乏一致意见，因此，严格规范甲磺酸加贝酯的临床应用适应证尤为重要。本研究中，有22例患者超药品说明书适应证使用甲磺酸加贝酯，其中9例为预防经内镜逆行胆胰管成像术后胰腺炎。目前，仅有个别随机对照研究结果证明甲磺酸加贝酯可预防经内镜逆行胆胰管成像术后胰腺炎，大剂量缓慢滴定对术后高淀粉酶血症的预防有一定效果[14-16]。但越来越多的研究结果显示，甲磺酸加贝酯及乌司他丁对经内镜逆行胆胰管成像术后胰腺炎无效[17]。2019年，欧洲胃肠内镜学会指南明确不推荐使用蛋白酶抑制剂来预防经内镜逆行胆胰管成像术后胰腺炎(强推荐)[18]；2017年日本胃肠病学会指南[19]和《中国ERCP指南(2018版)》[20]也都认为该用法缺乏证据，尚需要进一步研究。本调查中，还有13例其他手术患者应用甲磺酸加贝酯，均无循证证据支持。

甲磺酸加贝酯的药品说明书推荐用法为在治疗开始3 d内1日300 mg，待症状减轻后改为1日100 mg，疗程为6～10 d。国内指南建议，在病情严重时可考虑增加甲磺酸加贝酯的剂量[4-5]。本研究中，甲磺酸加贝酯的用量无明显不适宜，疗程≤5 d的有147例(占44.82%)，6～10 d的有134例(占40.85%)，>10 d的有47例(占14.33%)。本研究初步探讨了甲磺酸加贝酯的长疗程(≥6 d)、短疗程(≤5 d)对AP治疗效果的影响，结果显示，长疗程与短疗程组患者在实验室指标(AMY、LPS、WBC和CRP)、腹痛缓解时间和住院时间方面的差异均无统计学意义(P>0.05)，与文献报道结果一致[21]。提示甲磺酸加贝酯主要在疾病早期发挥抗炎、抑制胰蛋白酶等作用。

根据药品说明书，甲磺酸加贝酯的溶剂为5%葡萄糖注射液或乳酸林格溶液，滴注速度应控制在1 mg/(kg·h)以内，不宜>2.5 mg/(kg·h)。本调查中，有93例患者的溶剂为氯化钠注射液，1例为10%葡萄糖注射液；7例患者(占2.13%)的滴注速度>2.5 mg/(kg·h)，其余患者的滴注速度均在规定范围内。甲磺酸加贝酯的主要不良反应包括注射部位不适和过敏症状，罕见过敏性休克。国内最新报道了3例甲磺酸加贝酯引起的过敏性休克病例，均使用氯化钠注射液作为溶剂，且滴注速度均过快，约为2.5～5 mg/(kg·h)[22]。以氯化钠注射液作为甲磺酸加贝酯的溶剂可能导致药物稳定性或不溶性微粒等改变，这可能是引起过敏反应的一个重要因素[23]。滴注速度过快时，药物在体内很快被代谢清除，不但无法保证药效，还会增加不良反应发生风险[22]。因此，临床应严格规范溶剂的选择和滴注速度的设定，以保证用药安全性。

此外，在本调查中，有161例患者(占49.09%)联合应用乌他司丁治疗。国内指南推荐AP患者可以选择乌司他丁或甲磺酸加贝酯治疗，病情严重时可考虑增加剂量，但未提及两药联合应用[4-5]。本研究初步探讨了联合用药与否对AP治疗效果的影响，结果显示，甲磺酸加贝酯单独用药组与联合乌司他丁组患者在主要实验室指标(AMY、LPS、WBC和CRP)、腹痛缓解时间和住院时间方面的差异均无统计学意义(P>0.05)，与文献报道结果一致[21]。提示联合应用乌司他丁的疗效并不优于甲磺酸加贝酯单药治疗。乌他司丁和甲磺酸加贝酯都是蛋白酶抑制剂，药理作用相似，临床应用时选择一种即可。

综上所述，甲磺酸加贝酯的临床应用还存在不足，临床应引起重视，促进合理用药。本研究为单中心研究，存在局限性，病例数较少，在长、短疗程以及联合用药与否对AP治疗结局的影响方面仅进行了初步探讨，有待进一步扩大病例数，进行更深入的研究。