4种常用中成药辅助治疗小儿急性上呼吸道感染的网状Meta分析

李 慧，任璐彤，李佳怡，郭媛媛，魏紫樱，陈 华，曹俊岭,#

(1.北京中医药大学中药学院，北京100029；2.内蒙古自治区人民医院药学处，呼和浩特 010000；3.北京中医药大学东方医院药学部，北京100078；4.山东第一医科大学附属中心医院肿瘤科，济南 250013)

上呼吸道感染的发病率在小儿呼吸道疾病中居首位，多数为病毒感染引起，少数为细菌感染引起。急性上呼吸道感染是鼻咽、咽或喉部急性炎症的统称，是小儿的常见疾病[1]。目前，有大量口服中成药或其联合用药治疗小儿急性上呼吸道感染的临床研究，然而西药联合不同种类中成药的疗效及安全性比较的研究尚且不足。因此，本研究基于网状荟萃分析(Meta分析)的方法，借助中西药联合应用，对馥感啉口服液等4种同品类中成药治疗小儿急性上呼吸道感染的效果进行间接比较，旨在为临床治疗小儿急性上呼吸道感染的用药提供一定的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：(1)研究类型为已公开发表的馥感啉口服液、小儿柴桂退热颗粒(口服液)、小儿豉翘清热颗粒和小儿双清颗粒治疗小儿急性上呼吸道感染的随机对照试验(RCT)，无论是否使用盲法。(2)研究对象为年龄≤14岁，符合小儿急性上呼吸道感染西医诊断标准，或小儿感冒风热证、气虚风热证中医辨证标准的患者。(3)干预措施，对照组患者给予常规西药治疗；研究组患者在对照组基础上加用馥感啉口服液、小儿柴桂退热颗粒(口服液)、小儿豉翘清热颗粒或小儿双清颗粒联合治疗。(4)结局指标包括临床总有效率、不良反应发生率，临床总有效率=(总病例数-无效病例数)/总病例数×100%。

排除标准：(1)支气管炎、肺炎等下呼吸道感染或其他系统感染，合并其他疾病的患者；(2)非RCT研究，包括综述、队列研究、横断面研究、动物实验和细胞实验等；(3)数据不明确、不完整或数据有误而无法纳入的文献；(4)重复使用、重复发表和抄袭的文献。

1.2 文献检索策略

检索的中文数据库为中国知网、万方数据库和维普数据库，英文数据库为PubMed、Web of Science，并利用书籍等其他资源补充相关文献。中文检索词包括“馥感啉”“小儿柴桂退热”“小儿豉翘清热”和“小儿双清”等，英文检索词包括“Fuganlin”“Xiaoer Chaigui Tuire”“Xiaoer Chiqiao Qingre”和“Xiaoer Shuangqing”等；检索时限从数据库建立至2021年8月16日。

1.3 文献筛选、数据提取与质量评价

由2名研究者独立进行文献筛选和数据提取，有争议时由第3名研究者参与讨论决定是否纳入。提取的数据包括研究的基本信息(如文献题目、第一作者和发表年份等)、研究的基本特征(如年龄、性别、样本量、干预措施、疗程和结局指标)等。由2名评价者独立评价纳入研究的质量，若存在争议则通过讨论解决或咨询第3名评价者。采用Cochrane系统评价员手册5.1.0[2]的偏倚风险评估工具对纳入的文献进行质量评价，评价条目包括：(1)随机分配方法；(2)分配隐藏；(3)研究者/患者盲法；(4)结局测量者盲法；(5)结局数据的完整性；(6)选择性报告结果；(7)其他偏倚来源。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3、R 4.0.3和Stata 15.1软件进行统计分析。计数资料应用比值比(RR)作为效应量，计量资料应用均数差(MD)作为效应量，并计算95%置信区间(CI)。采用χ2检验进行异质性分析，若I2≤50%，表明异质性较小，可进行Meta分析；若I2>50%，表明异质性较大，应先探讨异质性来源，排除异质性因素后进行Meta分析。应用R软件绘制各治疗措施比较的证据网络图。本研究是基于常规西药比较同品类中成药联合西药治疗效果的间接比较，因此不需要进行不一致性检验。绘制所有干预措施的疗效等级排序。通过Stata软件绘制“比较-校正”漏斗图识别干预网络中是否存在小样本效应的证据。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

经初步检索，得到中文文献1 406篇，英文文献9篇；经过逐层筛选，共纳入文献26篇，均为中文文献，见图1。

图1 文献筛选流程与结果

2.2 纳入文献的基本特征

本研究共纳入文献26篇[3-28]，其中馥感啉口服液文献3篇，小儿柴桂退热颗粒(口服液)文献13篇，小儿豉翘清热颗粒文献8篇，小儿双清颗粒文献2篇，均为中西药联合应用与单独使用西药的疗效比较；研究对象均为小儿急性上呼吸道感染患者；所有研究组间年龄、性别等的差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献的质量评价结果

本研究所有纳入的文献均提到随机分组，16篇文献明确说明了随机分组方法，但部分文献使用了就诊顺序分组等不恰当的分组方法；所有文献均未提到分配隐藏；所有文献是否使用盲法均未知；1篇文献有失访/退出患者，其余文献结局数据完整；所有文献的选择性报告结果和其他偏倚来源均不清楚。文献质量评价结果见图2。

图2 纳入文献的质量评价结果

2.4 直接Meta分析结果

纳入的26篇文献均以临床总有效率作为疗效指标，采用RevMan 5.3软件进行直接Meta分析。结果显示，4种中成药联合西药治疗小儿急性上呼吸道感染的临床总有效率均明显优于常规西药单独治疗，差异均具有统计学意义(P<0.05)；纳入的文献中，有6篇报告了不良反应发生率，Meta分析结果显示，小儿柴桂退热颗粒(口服液)、小儿豉翘清热颗粒辅助治疗小儿急性上呼吸道感染的不良反应发生率均低于单纯西药治疗，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 直接Meta分析结果

2.5 网状Meta分析结果

2.5.1 证据网络：针对纳入文献的临床总有效率和不良反应发生率2项指标绘制证据网络图。图中，点间有连线表明两种干预措施之间有直接比较的证据，线条粗细代表研究数量，圆点大小代表使用该干预措施的样本量；2个证据网络均属于开环结构，见图3。

A.临床总有效率；B.不良反应发生率

2.5.2 临床总有效率比较分析：对纳入的26篇文献以临床总有效率为疗效指标进行网状Meta分析，结果显示，4种中成药联合西药治疗小儿急性上呼吸道感染的临床总有效率均明显优于西药单独治疗，差异具有统计学意义(P<0.05)，该结果与直接Meta分析结果一致；结合网状Meta分析结果(图4)和等级概率图(图5)得出，临床总有效率由大至小排序依次为馥感啉口服液+西药>小儿双清颗粒+西药>小儿豉翘清热颗粒+西药>小儿柴桂退热颗粒(口服液)+西药>常规西药，各中成药联合西药治疗小儿急性上呼吸道感染的临床总有效率之间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

图4 基于临床总有效率的网状Meta分析森林图

图5 临床总有效率等级概率图

2.5.3 不良反应发生率：对纳入研究的不良反应发生率进行网状Meta分析，结果显示，小儿柴桂退热颗粒(口服液)+西药、小儿豉翘清热颗粒+西药与常规西药单独治疗的不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见图6。馥感啉口服液和小儿双清颗粒纳入的文献未提及不良反应发生情况或提示无明显不良反应发生，因此未纳入网状Meta分析。从网状Meta分析结果可以看出，小儿豉翘清热颗粒的不良反应发生率略低于小儿柴桂退热颗粒(口服液)，两者差别不大；馥感啉口服液和小儿双清颗粒无明显不良反应报道，因此未纳入比较。

图6 基于不良反应发生率的网状Meta分析森林图

2.6 发表偏倚或小样本效应

以每个研究效应量为横坐标，以效应量的标准误为纵坐标，对纳入的26项研究涉及的4种干预措施绘制“比较-校正”漏斗图。结果显示，漏斗图存在不对称，提示研究可能存在发表偏倚或小样本效应，见图7。

图7 基于临床总有效率的“比较-校正”漏斗图

3 讨论

急性上呼吸道感染是儿科常见疾病，发病率较高，因其发病急，炎症反应剧烈，且患儿免疫功能低，如治疗不及时，将会严重影响患儿的身心健康。目前，临床治疗小儿急性上呼吸道感染多使用抗病毒药或抗菌药物对症治疗，但常规西药治疗容易产生耐药，影响治疗效果。

近年来，大量临床研究结果表明，中医药单独或联合西药治疗急性上呼吸道感染能够明显改善临床症状，减少不良反应，疗效显著[29-31]。但中成药品类多且使用频繁，不同种类中成药之间的疗效及安全性比较的研究尚且不足。因此，本研究以常规西药为基础药物，借助网状Meta分析技术，对馥感啉口服液、小儿柴桂退热颗粒(口服液)、小儿豉翘清热颗粒和小儿双清颗粒等4种常用中成药联合西药治疗小儿急性上呼吸道感染的效果进行间接比较，以更加客观全面地评价中成药的疗效及安全性。

本研究共纳入26项RCT研究。与常规西药单独治疗相比，4种中成药联合西药均能提高治疗效果；4种中成药联合西药的相互比较得出，其疗效和不良反应发生率相差不大。其中，馥感啉口服液+西药可能是治疗小儿急性上呼吸道感染较优的干预措施。但在本研究中，馥感啉口服液联合西药、小儿双清颗粒联合西药纳入的符合标准的文献数量较少，研究结果可能存在一定的片面和局限性；另外，本研究纳入的均为中文文献且存在一定的发表偏倚，文献质量还有待提高。本研究仅从理论上对已发表的文献进行筛选汇总分析，旨在为临床治疗小儿急性上呼吸道感染的用药提供一定的循证医学证据，具体研究结论还需更多高质量的临床研究进行验证。