替罗非班致急性重度血小板减少症2例

张强 吴彩凤 徐日新

1 临床资料

病例1 患者 男，60岁。因“突发胸痛1 h”于2014年8月6日就诊于苏北人民医院。入院1 h前患者突发胸痛，伴胸骨段灼烧感及左肩部疼痛，伴大汗，持续不缓解。既往有高血压病，冠心病，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）史。入院查体：血压140/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清，双肺呼吸音清，未闻及啰音；心界无扩大，心率58次/分，律齐，各瓣膜听诊区未及杂音，周围血管征阴性；腹部无阳性体征，双下肢无水肿。入院心电图示：窦性心动过缓，Ⅲ、aVF导联异常Q波。心肌损伤标志物正常。初步诊断：非ST段抬高型心肌梗死，Killip心功能分级Ⅰ级，冠心病，PCI术后，高血压病2级（很高危）。血常规示：白细胞计数6.68×109/L、红细胞计数4.47×1012/L、血红蛋白148 g/L、血小板计数204×109/L，血糖5.81 mmol/L，三酰甘油1.93 mmol/L，总胆固醇5.78 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.71 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇4.25 mmol/L，凝血常规、肝肾功能正常。入院后给予负荷剂量阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg，之后长期给予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，每日1次双联抗血小板治疗，阿托伐他汀20 mg、每晚1次，单硝酸异山梨酯40 mg、每日1次，呋塞米20 mg、每日2次，螺内酯20 mg、每日2次。入院第2天，查肌钙蛋白I 1.0 ng/ml，肌酸激酶同工酶23.5 ng/ml，肌红蛋白78.1 ng/ml。8月7日经右侧桡动脉入径行冠状动脉造影示：左前降支近段闭塞，前向血流心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级0级；回旋支远段90%节段性狭窄；右冠状动脉近段完全闭塞，TIMI血流分级0级，左主干正常。后于右冠状动脉置入3.5 mm×33 mm支架（Firebird）一枚，前向TIMI血流分级Ⅲ级，尝试开通左前降支未成功。术中使用普通肝素10000 U。术后常规抗血小板治疗，阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，均每日1次，同时给予依诺肝素4000 U，每12 h 1次；术后替罗非班0.12 μg/（kg · min）持续泵入。术后12 h复查血常规示血小板计数减少至16×109/L，遂停用替罗非班及依诺肝素。患者未见出血，为预防支架内血栓形成，未停用抗血小板药物，继续原剂量服用阿司匹林、氯吡格雷。停用替罗非班8 d复查血小板计数恢复正常（表1）。

表1 病例1患者住院期间血常规主要指标变化

病例2 患者 男，69岁。因“突发剑突下疼痛10 h”于2018年12月31日就诊于苏北人民医院。患者晨起后无明显诱因下出现剑突下疼痛不适，持续时间约30 min后缓解，伴大汗、恶心呕吐。既往有高血压病、脑梗死病史，具体用药情况不详。查体：血压156/94 mmHg，神志清，双肺呼吸音粗，未闻及啰音；心界无扩大，心率65次/分，律齐，各瓣膜听诊区未及杂音，周围血管征阴性；腹部无阳性体征，双下肢无水肿。入院心电图示：窦性心律伴交界性逸搏心律，完全性房室分离，Ⅲ度房室传导阻滞，完全性右束支传导阻滞，急性下壁心肌梗死可能，T波改变。心肌损伤标志物示：肌钙蛋白Ⅰ14.23 ng/ml，肌酸激酶同工酶46.68 ng/ml，肌红蛋白378.70 ng/ml。初步诊断：急性下壁心肌梗死，Killip心功能分级Ⅰ级，冠心病，Ⅲ度房室传导阻滞，高血压病3级（很高危）。急诊查血常规示：白细胞计数8.45×109/L、红细胞计数4.92×1012/L、血红蛋白142g/L、血小板计数206×109/L，血糖14.49 mmol/L，三酰甘油2.32 mmol/L，总胆固醇4.06 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.65 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.56 mmol/L，凝血常规、肝肾功能正常。急诊予负荷剂量阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg。遂行急诊冠状动脉造影示：左前降支近段80%狭窄，远端斑块，TIMI血流分级Ⅲ级；回旋支斑块；右冠状动脉近段60%狭窄伴血栓影，远段完全闭塞，TIMI血流分级0级，左主干正常。开通右冠状动脉，予球囊扩张后，造影见血管内血栓负荷重，以替罗非班0.75 mg冠状动脉内缓慢注射，继而以0.12 μg/（kg · min）静脉泵入维持，并在右冠状动脉置入3.0 mm×24 mm支架（EXCEL）一枚，前向TIMI血流分级Ⅲ级，拟择期处理左前降支。术中使用普通肝素11000 U，术后予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，每日1次，双联抗血小板治疗，同时给予依诺肝素6000 U，每12 h 1次；继续予替罗非班0.12 μg/（kg · min）持续泵入。术后12 h复查血常规示血小板计数减少至2×109/L，遂立即停用替罗非班及所有抗凝抗血小板药物。停用替罗非班6 d复查血小板计数恢复正常，为预防支架内血栓形成，当血小板计数恢复至20×109/L时继续服用阿司匹林、氯吡格雷，并动态监测血小板（表2）。术后1周再次于左前降支行PCI，术中使用肝素抗凝，术后监测血小板计数正常，1周后顺利出院。

表2 病例2患者住院期间血常规主要指标变化

2 讨论

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor antagonist，GPRA）均可以引起血小板减少症。替罗非班为临床常用的一种GPRA。已有不少文献报道替罗非班诱导的血小板减少症（Tirofiban induced thrombocytopenia，TIT）［1-5］。血小板计数＜150×109/L称血小板减少，根据减少程度，又分为轻度（100～149）×109/L；中度（50～99）×109/L；重度＜50×109/L［1］。本文报告两例患者均引起重度血小板减少。血小板减少的原因需考虑以下几种情况：（1）假性血小板减少，指血液标本置于乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中诱导血小板聚集从而导致人为的血小板计数减少［2］，上述两例报道均经外周血涂片计数证实血小板成簇未见，散在少见，故排除此种可能。（2）肝素诱导的血小板减少症（heparin induced thrombocytopenia，HIT），其机制为抗血小板因子4（platelet factor 4，PF4）的自身抗体与肝素结合，从而激活血小板引起广泛的动静脉血栓形成及血小板减少［3］。HIT分为Ⅰ型与Ⅱ型，Ⅰ型多发生于应用肝素24～48 h后，且血小板下降轻微；Ⅱ型则于初次接触肝素4～14 d才会发生严重的血小板减少［4］，同时HIT4Ts评分仅2分，HIT诊断不成立。（3）GPRA（替罗非班）诱导的免疫性血小板减少。

关于TIT的病理生理学机制目前知之甚少，多认为有以下两种原因：（1）血液中预先存在血小板表面抗体，GPRA可以诱导血小板表面血小板糖蛋白受体的构象发生变化，导致产生新的抗原决定簇，从而被在血浆中已经存在的抗体识别。如果患者血液中预先形成抗体和新的抗原决定簇产生交叉反应，血小板可以被免疫球蛋白包裹，而被从循环中清除。（2）血小板的再分布。替罗非班与血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa 受体结合后导致血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体空间构象改变，产生新的抗原决定簇，此抗原决定簇被肝识别，诱导肝摄取和从循环中清除血小板。血液中药物浓度减少，被肝摄取的血小板可重新回到循环中［5］。应用替罗非班最主要不良反应之一是血小板减少症，发生率在0.5%～5.6%；其中替罗非班所致的轻、重度血小板减少症发生率分别2.3%和0.3%，罕见极重度血小板减少症。多数研究将极重度血小板减少症定义为血小板＜20×109/L［6］。血小板减少症发生的平均时间在24 h内，TIT缓解时间平均2.1（l～6）d。TIT可发生在初次用药的2 h内［6］。本文报告两例考虑系TIT。

近年来，有关TIT的病例时有报道，TIT发生率为1.0%～2.0%，重度TIT（血小板计数＜50×109/L）发生率为0.1%～0.5%［7-8］。临床医师应特别关注TIT这一严重不良反应，建议在用药后的2 h、6 h、12 h和24 h内严密监测血小板计数，既可尽早发现，也不会漏诊。一旦发现血小板减少，立即停用所有抗血小板和抗凝药物，并动态监测血小板计数，同时注意观察有无临床出血情况。多数患者停药后血小板计数能短期恢复正常，若患者有危及生命的出血，如脑出血、肺出血或血性心包积液时，或血小板计数＜1×109/L时，推荐输注血小板，必要时也可以采用血液透析或血浆置换。如果血小板计数已经降低而鉴别诊断一时不能明确，可以临时考虑使用比伐芦定直至确诊［9］。有报道发现，PCI术后，TIT患者使用血小板生成素（EPO）后出现支架内再狭窄形成［10］，提示使用EPO血栓风险可能较输注血小板大，故应谨慎使用。