急性冠状动脉综合征和稳定型心绞痛罪犯病变和非罪犯病变组织学特征比较

许康世 单守杰 刘志忠 张俊杰 金国珍

既往研究显示，易损斑块破裂在急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）发生发展过程中起着非常重要的作用，病理学研究也证实易损斑块多为富含脂质核心斑块［1-2］。冠状动脉血管镜的研究发现，90%～95% ACS患者和50%～70%稳定型心绞痛（stable angina pectoris，SAP）患者三支主要血管存在多处黄色斑块（富含脂质斑块），表明富含脂质斑块与斑块稳定性密切相关［3-4］。因此评估临床综合征（稳定和不稳定）和冠状动脉斑块的组织学成分是预防ACS的关键环节。然而传统灰阶血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）很难区分罪犯病变和非罪犯病变斑块的组织学成分的差异。彩色编码IVUS（iMAPIVUS）是一种新型的IVUS后处理技术，能够在体分析斑块组织成分，识别不同类型的斑块［5-6］。基于此，本研究应用iMAP-IVUS比较ACS和SAP患者罪犯病变和非罪犯病变斑块组织学特征的差异。

1 对象与方法

1.1 研究对象

连续纳入2014年5月至2016年10月于南京市第一医院行经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的152例冠心病患者。术前行IVUS检查，根据入院时临床症状特征分为ACS组（62例）和SAP组（90例），共检出213处罪犯病变（ACS组76处，SAP组137处）和164处非罪犯病变（ACS组68处，SAP组96处）。排除标准：患有晚期肾病或接受血液透析患者，患有家族性高脂血症者，严重肝病患者，病变处中重度钙化者；接受过冠状动脉旁路移植术或患有严重左主干病变患者。ACS包括急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）和不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris，UAP）。AMI定义为肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes，CK-MB）升高超过参考值上限两倍以上和持续性胸痛超过30 min或者新出现心电图改变；UAP定义为恶化劳力性心绞痛或者静息性心绞痛；SAP定义为心绞痛发作的程度、频度、性质及诱发因素在数周内无显著变化。本研究得到南京市第一医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

1.2 分析节段定义和IVUS测量参数

SAP患者罪犯病变定义为定量冠状动脉造影系统（quantitative coronary angiography，QCA）冠状动脉管腔直径狭窄＞75%的病变。ACS患者罪犯病变定义为基于冠状动脉造影显示病变特征、心电图改变和超声心动图显示室壁运动异常。ACS和SAP非罪犯病变定义为QCA测量管腔直径狭窄＜50%的病变、且距离罪犯病变10 mm以上，直径狭窄50%～75%（临界病变）排除在非罪犯病变和罪犯病变之外［7］。IVUS采用美国波士顿科学公司的iLab超声诊断仪以及频率为40 MHz、直径为3.6 F的Atlantis SR Pro超声成像导管。行IVUS检查前，冠状动脉内给予硝酸甘油200 μg预防冠状动脉痉挛。IVUS图像自动回撤获得，回撤速度为0.5 mm/s，并将图像保存在DVD光盘上供脱机分析。QCA软件（Pie医学影像公司，荷兰）测量分析参考血管直径和直径狭窄百分率。IVUS测量采用EchoPlaque 4.0（INDEC医学系统公司，美国）软件，包括管腔横截面积（cross sectional area，CSA）、外弹力膜面积（external elastic membrane，EEM CSA）和斑块＋中膜面积（P＋M CSA）。偏心指数定义为［（最大P＋M厚度）-（最小P＋M厚度）］与（最大P＋M厚度）比值。重构指数定义为最小CSA处EEM CSA与参考血管EEM CSA（近端和远端参考血管EEM CSA平均值）比值。iMAP-IVUS图像采用不同的颜色表示不同的斑块成分：纤维斑块用绿色表示，脂质斑块用黄色表示，坏死核心用玫红色表示，钙化斑块用蓝色表示，并自动计算出纤维面积百分比（纤维面积/斑块面积）和脂质面积百分比（脂质面积/斑块面积）［8］。QCA和iMAP-IVUS图像分析采用盲法由南京市第一医院影像研究室工作人员完成。

1.3 统计学分析

采用SAS JMP 7.0软件进行统计学处理。连续变量以（±s）表示，组间比较采用非配对Student'st检验；病变组间（ACS罪犯病变、ACS非罪犯病变、SAP罪犯病变和SAP非罪犯病变）IVUS参数比较采用单因素方差分析（AVOVA）；分类变量以率或构成比表示组间比较使用χ2检验或者Fisher精确概率分析。参照既往研究报道脂质面积百分比＞60%或者纤维面积百分比＜30%作为富含脂质斑块的界值［9］，采用logistic 多因素回归逐步引入法探讨富含脂质斑块的预测因子。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线特征比较

两组患者年龄、性别、体重指数，临床病史（高血压病、糖尿病和吸烟比例），靶血管部位和药物治疗比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。ACS组低密度脂蛋白胆固醇水平显著高于SAP组［（3.45±0.88）mmol/L比（2.96±0.73）mmol/L，P=0.011］，差异有统计学意义。ACS组患者高密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇和C反应蛋白水平高于SAP组患者，但两组比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。

表1 两组患者基线特征比较

2.2 两组患者灰阶IVUS和iMAP-IVUS测量参数比较

ACS组和SAP组患者灰阶IVUS分析（包括罪犯病变和非罪犯病变CSA、斑块面积和面积狭窄率）比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表2）。ACS组患者罪犯病变处重构指数［（1.05±0.21）比（0.97±0.13），P=0.008］和偏心指数［（0.64±0.09）比（ 0.59±0.07），P=0.007］显著高于非罪犯病变，差异均有统计学意义（图1）。iMAP-IVUS分析显示，与SAP组患者相比，ACS组患者罪犯病变和非罪犯病变脂质面积百分比显著增加［（37±19）% 比（30±16）%，P=0.003］和［（37±20）% 比（31±17）%，P=0.027］，而纤维面积百分比显著减少［（60±14）%比（63±13）%，P=0.032］和［（57±17）% 比（63±15）%，P=0.031］（图2）。ACS和SAP患者罪犯病变灰阶IVUS和iMAP-IVUS图像显示，SAP 坏死核心面积百分比为13%，纤维面积百分比为76%，而ACS坏死核心面积百分比为61%，纤维面积百分比为25%（图3）。ACS和SAP患者非罪犯病变灰阶IVUS和iMAP-IVUS图像显示，SAP 坏死核心面积百分比为12%，纤维面积百分比为81%，而ACS坏死核心面积百分比为57%，纤维面积百分比为26%（图4）。

表2 灰阶IVUS下病变特征比较（±s）

表2 灰阶IVUS下病变特征比较（±s）

注：IVUS，血管内超声；ACS，急性冠状动脉综合征；SAP，稳定型心绞痛

项目罪犯病变P值非罪犯病变P值ACS组（62例）SAP组（90例）ACS组（62例）SAP组（90例）管腔横截面积（mm2） 12.7± 3.5 12.5± 3.6 0.315 12.5± 4.2 12.3± 4.1 0.778斑块面积（mm2） 9.1± 3.2 8.9± 3.5 0.293 7.2± 2.9 7.3± 3.1 0.514面积狭窄率（%） 78.2±14.3 76.5±13.9 0.255 53.7±13.4 56.5±14.1 0.281

图1 病变组间灰阶血管内超声参数比较

图3 ACS和SAP患者罪犯病变典型灰阶IVUS和iMAP-IVUS图像 A～B.坏死核心面积百分比为61%，纤维成分面积百分比为25%；C～D.坏死核心面积百分比为13%，纤维成分面积百分比为76%

图4 ACS和SAP患者非罪犯病变典型灰阶IVUS和iMAP-IVUS图像 A～B.ACS坏死核心面积百分比为57%，纤维成分面积百分比为26%；C～D.坏死核心面积百分比为12%，纤维成分面积百分比为81%

2.3 富含脂质斑块预测logistic多因素回归模型

通过调整混杂因素（年龄、性别和体重指数）和各种冠心病危险因素（高血压病、糖尿病、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和多支血管病变）进行logistic回归分析显示，ACS患者罪犯病变（OR4.98，95%CI1.54～17.90，P=0.006）和非罪犯病变（OR7.36，95%CI1.95～28.70，P=0.004）是预测富含脂质斑块的独立预测因子（表3）。

表3 ACS患者logistic多因素回归模型预测富含脂质斑块

3讨论

本研究应用iMAP-IVUS发现，ACS患者罪犯病变和非罪犯病变均存在脂质成分显著增加和纤维成分显著减少，而且ACS患者非罪犯病变是富含脂质斑块的独立预测因子，证实易损斑块不仅仅存在局部冠状动脉节段，支持冠状动脉炎症理论［3，10］。

与SAP患者相比， ACS患者具有更高的心血管事件风险。ACS患者非罪犯相关的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events， MACE）发生率为每年6%～7%［11-12］，PROSPECT研究［13］中发生率为每年3%～4%。Ando等［14］通过整合背向散射血管内超声（integrated backscatter-IVUS，IB-IVUS）研究也发现ACS患者非罪犯病变比SAP患者非罪犯病变脂质成分的含量更高。国内有学者通过虚拟组织学血管内超声（virtual histology-IVUS，VH-IVUS）证实ACS患者比SAP患者非罪犯病变具有的脂质成分更多，纤维成分更少［15］。本研究基于iMAP-IVUS结果也进一步强化了这些早期发现。

本研究发现ACS患者和SAP患者罪犯病变和非罪犯病变处CSA、斑块面积和面积狭窄率比较，差异均无统计学意义。然而ACS患者罪犯病变处重构指数显著增加，但和SAP患者罪犯病变比较，差异无统计学意义。这些结果表明罪犯病变处血管出现代偿增大容纳不断增长的粥样斑块从而避免血管管腔缩小，因此表现为正性重构［11］。和ACS和SAP患者非罪犯病变相比，ACS患者罪犯病变偏心指数显著增加，和既往有关ACS斑块形态学特征研究结果一致［16-18］。因此重构指数和偏心指数与斑块破裂发生具有显著相关。

iMAP-IVUS是近些年来发展起来可以在体分析冠状动脉斑块组织成分的新成像技术，其基本原理是利用超声射频信号的反向散射原理，通过计算机对功率频谱进行处理并比较分析，能够对斑块成分用不同颜色区分，模拟斑块的组织学构成，其中纤维斑块、脂质斑块、坏死核心和钙化斑块分别用绿色、黄色、玫红色和蓝色表示，利用iMAP-IVUS能够对易损斑块的成分及形态提供具体的、定量的准确信息，精确性可达79.7%～92.8%［19-20］。本研究结果显示，与SAP患者相比，ACS患者的罪犯病变和非罪犯病变坏死核心面积百分比显著增加，纤维成分面积百分比显著减少，表明ACS患者中脂质斑块的发生率与病变狭窄程度无关。此外ACS非罪犯病变是富含脂质斑块的独立预测因子。既往IVUS研究报道，70%ACS患者至少存在一处斑块破裂［21］。冠状动脉血管镜的研究也发现，ACS患者三支主要冠状动脉存在多处黄色斑块，表明ACS患者具有高富含脂质斑块发生率［10］。本研究中ACS患者低密度脂蛋白胆固醇水平显著增高，C反应蛋白水平有增加趋势，表明了斑块不稳定的病理生理学意义。斑块炎症可能源于全身系统性炎症进程，因此通过更广泛模式影响粥样硬化冠状动脉血管系统［22-23］。

本研究结果具有一定的临床意义。首先进一步提供了影像学证据来帮助理解积极管理斑块易损性的重要性，其次通过iMAP-IVUS检测富含脂质斑块可以预测未来的MACE。

本研究的局限性：首先，本研究样本量小，且iMAP-IVUS对钙化斑块后的组织成分仍无法准确判断；其次，IVUS检测血栓准确性较差，iMAP-IVUS显示血栓可能为纤维成分；再者，选择性偏倚不能被忽略。确切结论仍需大规模的研究来证实。

本研究结果显示，ACS患者的非罪犯病变比SAP患者的非罪犯病变更具易损性；非罪犯病变的富含脂质斑块与ACS复发率显著相关。本研究结果表明，旨在减少斑块易损性是ACS患者二级预防的必要条件。