经皮左心耳封堵术术后早期抗血栓的单中心经验

陈莎莎 潘文志 金沁纯 张晓春 周达新

经皮左心耳封堵术（percutaneous left atrial appendage closure，PLAAC）是非瓣膜性心房颤动（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）患者预防卒中等血栓栓塞事件的治疗方法之一。其中，临床应用最为成熟的是Watchman封堵器（美国波科公司）。随着相关多中心前瞻性随机对照试验和临床研究结果的取得，PLAAC的有效性和安全性得以证实［1-2］。2016年欧洲心脏病学会心房颤动（房颤）管理指南［3］和2019年美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心律学会心房颤动管理更新指南［4］相继推荐该术式应用于具有长期口服抗凝药禁忌或高出血风险的NVAF患者。近年来，PLAAC临床应用越来越多。封堵器置入后的早期（45～60 d），由于表面内皮化尚未完成，器械相关血栓（device-related thrombus， DRT）形成及栓塞事件发生率较高，因此需要充分抗血栓治疗。目前国内外临床应用的抗血栓治疗方案多种多样，但能有效减少DRT发生率同时大出血风险小的最佳方案尚未明确。本研究通过回顾性观察PLAAC术后早期，使用不同抗血栓治疗方案患者的DRT、栓塞和大出血事件发生率，以期为术后早期最佳抗血栓治疗方案的选择提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究入选2017年6月至2018年6月于复旦大学附属中山医院心内科成功使用Watchman封堵器（美国波科公司）进行PLAAC的患者。入选标准：（1）NVAF患者；（2）使用Watchman封堵器进行PLAAC；（3）封堵手术成功定义为封堵器成功释放，释放后封堵器周围残余漏≤3 mm。排除标准：（1）瓣膜性房颤患者；（2）使用除Watchman封堵器以外的其他封堵器进行PLAAC患者；（3）术前或术中经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）或X线透视造影可探及的血栓患者；（4）术中新发心包积液的患者；（5）术中发生需要输血的大出血患者。

1.2 分组情况

术后60 d行TEE检查发生DRT患者为DRT组，未发生DRT为无DRT组。术后所有患者均进行抗血栓药物治疗至术后60 d，根据不同的抗血栓治疗方案，将患者分为4组：达比加群组（达比加群110 mg、每日2次）、利伐沙班组（利伐沙班20 mg、每日1次）、华法林组［维持国际标准化比值（international normalized ratio，INR）2.0～3.0］、双联抗血小板组（阿司匹林100 mg、每日1次＋氯吡格雷75 mg、每日1次）。

1.3 记录指标

术后60 d进行TEE检查。记录DRT形成、血栓栓塞事件、大出血事件和死亡事件。DRT定义为附着于封堵器左心房血栓。栓塞事件包括短暂性脑缺血发作（transient ischemia attack，TIA）、缺血性卒中和动脉系统栓塞。大出血事件包括颅内出血、临床可见出血伴血红蛋白浓度下降≥5 g/dl。死亡事件包括心血管死亡和全因死亡。

1.4 统计学分析

所有数据采用SPSS 17.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。应用独立样本非参数检验和多变量方差分析比较不同抗血栓治疗组患者的基线资料差异。应用独立样本t检验和比较发生DRT组和无DRT组患者的CHA2DS2-VASc评分有无差异。应用Cox多因素回归模型分析年龄、性别、既往脑梗死或TIA病史和术前TEE探及左心房自发显影对术后发生DRT的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 DRT组患者与无DRT组患者情况比较

本研究共入选了221例患者，其中男性82例，女性139例，平均年龄（69.3±8.9）岁，平均CHA2DS2-VASc评分为（3.7±1.4） 分，平均HAS-BLED评分为（3.1±1.1） 分。所有患者均按医嘱进行了术后早期抗血栓药物治疗，并且完成了术后60 d TEE检查，其中DRT组8例（3.6%），无DRT组213例（96.4%）。DRT组患者CHA2DS2-VASc评分较无DRT组患者高［（4.0±1.1）分比（3.7±1.5）分，P=0.551］，但差异无统计学意义。两组患者年龄、性别和HAS-BLED评分比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。

表1 DRT组患者与无DRT组患者情况比较

DRT组8例患者中1例发生缺血性卒中（0.5%，1/221），其余血栓栓塞事件发生率为0。无DRT组患者无TIA、缺血性卒中和动脉系统栓塞发生。随访期间所有患者均未发生大出血和死亡事件。

2.2 不同抗血栓治疗组患者情况比较

所有患者术后均进行了抗血栓治疗，达比加群组78例（35.3%），利伐沙班组50例（22.6%），华法林组42例（19.0%），双联抗血小板组51例（23.1%）。不同抗血栓治疗组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表2）。术后60 d，达比加群组DRT发生率最高6例（7.7%），其中1例于术后48 d时发生了缺血性卒中。华法林组和双联抗血小板组分别有1例患者发生DRT，发生率分别为2.4%和2.0%，利伐沙班组未发生DRT。

表2 不同抗血栓治疗组患者基线资料

2.3 Cox多因素回归模型分析

根据Cox多因素回归模型分析，术前TEE提示左心房自发显影与术后DRT形成相关（HR4.76，95%CI1.36～16.28，P=0.023），而年龄、男性、CHA2DS2-VASc评分和既往TIA/脑梗死病史并非术后DRT形成的预测因素（表3）。

表3 Cox多因素回归分析DRT的预测因素

3 讨论

随着PLAAC开展得越来越多，封堵器置入后DRT形成及其相关血栓栓塞事件逐渐引起广泛的关注。回顾既往文献，Watchman封堵器术后DRT发生率3%～7.2%，相关血栓栓塞事件发生率1%～3%，术后早期进行抗血栓治疗可减少DRT发生率至3%～5%，减少血栓栓塞事件为1%［2，5-9］。因此，术后抗血栓治疗对预防DRT形成至关重要。虽然DRT在一定程度上增加术后血栓栓塞风险，但血栓栓塞事件发生率远低于DRT，这可能与左心耳开口位于左上肺静脉的前下方，不会受到来自肺静脉血流的直接冲击有关，多数DRT可在华法林或利伐沙班充分抗凝治疗情况下消失，避免了进一步相关血栓栓塞的发生。本研究中所有患者均进行了早期抗血栓治疗，术后早期（60 d）总体DRT发生率为3.6%，仅1例发生缺血性卒中（0.5%），DRT患者均以口服利伐沙班20 mg 、每日1次抗凝治疗，2～6个月后血栓全部消失，这与既往研究结果相似［9］。

对于心内介入治疗置入器械来说，包括冠状动脉支架、先天性心脏病封堵器、人工假体心脏瓣膜、房间隔分流器、左心室重构辅助器械以及本文所讨论的PLAAC，DRT的发生都是必须关注的问题，这是器械表面未被内皮覆盖，异物刺激启动凝血过程所致。因此，心内置入物在器械表面未完全内皮化前都需要不同程度的抗血栓治疗。基于犬类动物实验结果［10］，Watchman封堵器伞面的聚对苯二甲酸乙二酯膜在置入术后28～45 d其表面可完全内皮化，故PLAAC置入术后45 d内推荐进行短期抗凝治疗。Watchman封堵器相关的既往研究中，多数的DRT发生在器械置入后的早期（45 d内），血栓发生部位多位于封堵器铆钉附近，器械周围漏＞5 mm患者发生率更高［1-2，5，9］。这可能与器械表面完全内皮化需要时间、铆钉部位内皮化速度慢以及器械周围漏阻碍器械表面内皮化相关。

PLAAC术后早期抗血栓治疗至今未能有一个明确的最佳方案。既往研究报道的术后早期抗血栓治疗方案众多，包括：不予抗血栓、阿司匹林单药抗血小板治疗、阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗、华法林抗凝治疗、华法林联合阿司匹林抗血栓治疗、达比加群或利伐沙班等新型抗凝药物治疗［2，5，11］。2018年Fauchier等［5］发表在JACC上的一篇大样本多中心回顾性观察研究，因其极高的DRT发生率（7.2%）而引起热议。该研究中43.7%患者在术后早期不予抗血栓或不予单药抗血小板治疗，通过多因素分析表明术后早期双联抗血小板治疗（HR0.10，95%CI0.01～0.76，P=0.03）或抗凝治疗（HR0.26，95%CI0.09～0.77，P=0.02）可以明显减少DRT发生率。EWOLUTION研究［2］同样纳入了使用多种抗血栓治疗方案的患者，其中不予抗血栓或不予单药抗血小板治疗的比例明显较少（13%），总体DRT发生率则随之明显下降（3.7%）。同时，在大出血事件发生率方面，华法林、新型抗凝药物和双联抗血小板治疗三者比较，差异无统计学意义。同期，国内也有探索新型抗凝药物应用在PLAAC术后早期抗栓的报道，其研究结果显示相较于华法林，新型抗凝药物不增加DRT和出血事件发生率［11］。因此，目前PLAAC术后早期则给予华法林、新型抗凝药物或双联抗血小板治疗。

但是，新型抗凝药物种类以及剂量细化，何种方案最优化仍不明确。本研究中将直接凝血酶抑制剂（达比加群）和Xa因子抑制剂（利伐沙班）分组观察，虽然总体DRT发生率与既往研究接近［9］，但发现达比加群组的DRT发生率远远高于其他各组，这可能与国内能获得的达比加群剂量为110 mg、每日2次，而国外推荐剂量150 mg、每日2次相关。本研究中除去78例达比加群组患者，双联抗血小板组和华法林组各发生1例DRT，而利伐沙班组无DRT发生，总DRT发生率为1.4%（2/143），这与术后严格执行早期充分抗血栓治疗有关。同时，本研究入选患者标准为不存在器械周围漏（89.6%）或器械周围漏≤3 mm（10.4%），这为器械完全内皮化提供了基础。本研究只总结了术后60 d的随访情况，虽然DRT在术后中、晚期器械表面完全内皮化后的发生率不高，但随着随访时间延长，其发生率仍有上升可能。

在DRT预测因素方面，既往有研究分析表明高龄（HR1.07，95%CI1.01～1.14，P=0.02）和脑梗死病史（HR3.68，95%CI1.17～11.62，P=0.03）患者DRT的发生率较高［5］。而在本研究中未能得到相关阳性结果，这可能与本研究样本量偏少有关。本研究通过Cox多因素回归模型分析得出DRT预测因子为术前TEE探及左心房自发显影（HR4.76，95%CI1.36～16.28，P=0.023），这一预测因子在既往研究中均未被关注到，并且目前临床常用的栓塞评分（CHA2DS2-VASc评分和HASBLED评分）也未纳入这一因素，故常会被忽略其临床预测价值。左心房自发显影是指在TEE检查时左心房出现云雾状回声，此系左心房血流瘀滞。实际上，早期许多研究就已证实此TEE现象与心房颤动患者卒中发生相关，甚至有的学者认为左心房自发显影就是血栓形成前状态［12-14］。在PLAAC术后患者中，对术前就存在左心房自发显影的患者进行更充分的抗血栓治疗。

虽然本研究结果一定程度上为PLAAC术后早期抗血栓治疗方案的选择提供了临床依据，但只是一个单中心回顾性观察研究，随访时间较短，样本量相对少，使该证据力度较弱。受限于达比加群在本中心仅能获得110 mg、每日2次的剂型，本研究中未能涉及大剂量达比加群（150 mg、每日2次）的数据，对该药物的评价存在局限性。

PLAAC术后早期抗血栓治疗可有效减少DRT的发生，目前可考虑选择方案包括利伐沙班、华法林和双联抗血小板治疗，但是达比加群（110 mg、每日2次）抗血栓效果并不理想。左心房自发显影是DRT的独立预测因子，对于术前存在该现象的患者可考虑选择利伐沙班进行术后早期抗凝治疗。