血清生长分化因子-15对心力衰竭患者诊断价值的Meta分析

姜雅琳，常永超，高 强

心力衰竭(heart failure，HF)是多种心血管疾病的终末阶段。2015年国内的流行病学调查显示HF的患病率约为0.9%，总人数已达400多万[1]。严重类型的HF患者5 a生存率低于20%[2]，HF的早期诊断对减少住院率及提高患者的预后极为重要。目前，HF的诊断主要依赖于超声心动图以及血浆BNP、NT-proBNP的水平检测，但准确性不高[3]。血清生长分化因子-15(growth differentiation factor 15，GDF-15)是转化生长因子β超家族的重要分子之一，在细胞的生长、分化等过程中发挥重要作用[4]。近年研究发现，GDF-15可能在HF的诊断中具有潜在的应用价值[5-12]。本研究拟通过Meta分析评价GDF-15对HF的综合诊断价值，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 检索策略检索PubMed、Web of Science、EMBASE等数据库的英文文献，检索时间为1996年1月1日至2018年11月30日。检索词为：“growth differentiation factor 15”“GDF-15” “heart failure”“diagnosis”“area under the curve”等，以单个或组合形式进行检索。

1.2 纳入和排除标准纳入标准：①研究为GDF-15用于HF的诊断，患者需符合纽约心脏协会( New York Heart Association, NYHA)标准；②病例组、对照组的类型明确，例数≥20；③研究提供足够数据用于直接或间接构建2×2诊断四格表。排除标准：①非GDF-15和HF的临床诊断性研究，包括基础研究、综述等；②数据不全、重复发表的论文或低质量文献。

1.3 数据提取数据提取内容包括：标题、作者、年份、人群、例数、样本类型、GDF-15方法、Cut-off值等。

1.4 论文质量评价采用QUADAS-2量表评价纳入文献质量[13]：从“病例选择”“待评价试验”“金标准”和“病例流程和进展”等7个方面进行质量评价，偏倚风险等级可判定为 “低(1分)”“高(0分)”或“不确定(0分)”，总得分≥4分认为质量较高。

1.5 统计分析通过Stata 12.0软件进行分析。测量指标含敏感性、特异性、诊断比值比(DOR)、阳性似然比(PLR)、阴性似然比(NLR)，AUC及95%CI；通过Cochran-Q和I2分析评价异质性大小，P<0.1或I2>50%提示研究具有显著异质性，此时采用随机效应模型合并统计量。通过敏感性和回归分析探讨异质性来源。发表偏倚采用Deek’s定量漏斗图评估，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献纳入通过检索策略共检索获得相关文献1 107篇，评估题目、摘要不合要求的1 079篇，根据研究内容、数据排除20篇，最终纳入统计分析和质量评价的文献8篇。

2.2 文献特征和质量评价本研究纳入HF患者1 141例，非HF对照组6 043例，人群包括欧洲和亚洲人，样本类型含血浆和血清。检测方法含酶联免疫吸附法(enzym-linked immunosorbent assay, ELSA)、电化学发光免疫分析、免疫放射分析法(immunoradiometric assay, IRMA)和免疫发光法(immunochemiluminometric assays, ILMA)。纳入文献的资料特征见表1。纳入的8项研究QUADAS评分均≥4分，提示研究的质量较高。

表1 纳入所有诊断性研究的资料特征

注：ELISA：酶联免疫吸附试验；IRMA：免疫放射分析法；ILMA：免疫发光法；TP：真阳性数；FP：假阳性数；FN：假阴性数；TN：真阴性数。

2.3 诊断效能GDF-15检测用于诊断HF的合并敏感度、特异度、PLR、NLR、DOR及AUC分别为0.80(95%CI：0.75～0.85)、0.83(95%CI：0.74～0.89)、4.71(95%CI：3.13～7.09)、0.24(95%CI：0.19～0.30)、19.83(95%CI：12.72～30.93)和0.87(95%CI：0.84～0.90)。

2.4 亚组分析表2亚组分析结果显示，GDF-15在亚洲人群中诊断HF的优势较欧洲人明显(AUC：0.91 VS 0.86)；基于血浆的GDF-15检测效能优于血清(AUC：0.90 VS 0.50)；ELISA法检测GDF-15效能优于非ELISA法(AUC：0.89 VS 0.86)；GDF-15联合NT-proBNP可明显提高HF的诊断，高于GDF-15单项检测，见表2。

表2 GDF-15用于HF患者诊断的亚组分析

2.5 异质性分析Cochran-Q和I2分析结果显示，合并效应的P=0.000，I2=97.95%，说明研究间存在显著异质性。亚组分析中，基于欧洲人(P=0.000，I2=86.7%)、非ELISA法(P=0.000，I2=89.6%)、ELISA法(P=0.005，I2=67.6%)及联合NT-proBNP检测(P=0.000，I2=96.48%)均存在异质性。

2.6 敏感性分析和回归分析敏感性分析显示，一项研究[12]为离群研究。剔除该数据后，DOR由19.83升高至20.35(见表2)，说明离群数据对整体效应影响小，且I2在离群数据剔除前后均为97.95，说明离群值不影响研究异质性。

2.7 发表偏移评估诊断性Deek’s定量漏斗图检测纳入8项研究间的发表偏移，整体合并效应量的P=0.451，提示研究间不存在发表偏移。

3 讨论

GDF-15是近年发现的重要心血管疾病的血清标志物[14]，其是否可用于HF的早期诊断尚存在不确定性。本研究评价了GDF-15在HF诊断中的综合效能，显示GDF-15用于诊断HF的AUC达0.87，且诊断DOR远大于1，说明诊断的价值很高。

有研究显示，单项NT-proBNP、BNP联合NT-proBNP诊断HF的合并敏感度和特异度均低于0.90[15]。本研究发现GDF-15联合NT-proBNP能明显提高诊断HF的效能，明显高于单项GDF-15或NT-proBNP检测。另外，GDF-15在亚洲人群中诊断HF的优势较欧洲人明显，但结论有待进一步证实。另外，本研究发现血浆的GDF-15检测效能明显优于血清，但只有2篇文献采用血清，样本量少，结论有待证实。本研究还发现ELISA法检测GDF-15效能优于非ELISA法，提示ELISA法在用于HF的GDF-15检测可能更适合。本研究进一步通过敏感性分析和Meta回归分析对研究的异质性来源进行阐释，敏感性分析提示离群数据对整体合并效应及异质性均影响很小。

总之，本研究发现GDF-15是诊断HF很好的辅助指标，且联合NT-proBNP检测可显著提高对HF患者的诊断能力。