45例小肠克罗恩病临床特点分析

陈 丹， 吴 东， 李 骥， 杨 红， 刘 炜， 周炜洵， 钱家鸣

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1.消化内科； 2.放射科； 3.病理科，北京 100730

克罗恩病(Crohn’s disease,CD)是一种可节段性累及全胃肠道的慢性非特异性炎症性肠道疾病，其中30%的CD患者病变仅局限于小肠[1]，通常称为小肠克罗恩病(small bowel Crohn’s disease, SBCD)。国外较少有研究总结SBCD特点，有部分研究按照蒙特利尔分型总结单纯累及回肠的CD[2]或累及空肠及其以上消化道[3]CD的特点，发现这两类CD肠狭窄发生率更高。国内有报道总结SBCD的特点，且主要与结直肠受累的CD相比，SBCD肠梗阻发生率高，诊断历时更长，但不同中心具体数据仍存在差异[4-8]且报道不多；综上研究提示，SBCD有其自身特点及诊治难点。此外，末段回肠是结肠镜评估小肠病变的窗口，故对临床怀疑为SBCD的患者，结肠镜检查应争取插入末段回肠。虽然末段回肠为CD最常见受累部位，但在SBCD患者中仍有少部分患者结肠镜检查并未发现末段回肠黏膜异常表现，此类患者临床上有何特点，诊断是否更为困难呢？目前尚无相关报道。本研究拟总结我院SBCD特点的同时，探究末段回肠黏膜正常的SBCD的特征及可能诊断策略。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性纳入1994年8月至2017年12月在北京协和医院住院并经病理确诊或临床确诊为SBCD的患者45例。CD的诊断标准参照我国《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年，北京》(以下简称“我国2018年IBD共识意见”)[9]。SBCD定义为肠道病变以小肠受累为主，包括十二指肠、空肠和回肠，伴或不伴食管或胃受累，无结直肠受累的CD。对结直肠受累的CD患者予以排除。共纳入45例SBCD患者，其中26例病理确诊，19例临床确诊。本研究经北京协和医院伦理委员会批准(伦理审核编号：S-K658)。

1.2 方法总结45例SBCD患者临床特点，实验室检查，消化道内镜、CT小肠重建(computed tomography enterography, CTE)及肠道超声等检查，用药、手术情况和手术病理特征。临床特点中，病程定义为首发症状至末次随诊时间。蒙特利尔分型[10]根据诊断年龄分为A1(≤16岁)、A2(17～40岁)、A3(>40岁)；根据病变累及部位分为L1(仅累及回肠)、L2(仅累及结直肠)、L3(累及回肠和结直肠)、L4(累及空肠及其以上部位消化道)，其中L4可以与L1～L3同时存在或单独存在；根据疾病行为分为B1(非狭窄非穿通型)、B2(狭窄型)、B3(穿通型)，B1～B3均可同时存在肛周病变。亚组分析：选取其中完成结肠镜检查且进入末段回肠的35例SBCD患者，根据结肠镜检查是否发现末段回肠黏膜病变分为末段回肠黏膜正常组(n=12)、末段回肠黏膜异常组(n=23)，比较两组临床特征异同。末段回肠定义为距离回盲瓣20 cm以内回肠。末段回肠黏膜异常表现包括：黏膜充血水肿、糜烂、溃疡、铺路石征或肠腔狭窄。

2 结果

2.1 SBCD患者临床特征45例SBCD患者中男性占57.8%；诊断年龄以A3(>40岁)最常见(51.1%，23/45)；消化道症状以腹痛(95.6%，43/45)、纳差(64.4%，29/45)、腹胀(46.7%，21/45)、腹泻(42.2%，19/45)最常见，全身症状中体质量下降最常见(84.4%，38/45)，有18例(40.0%，18/45)发热；疾病行为以B2(狭窄型)最多见(73.3%，33/45)，其中23例出现肠梗阻相关症状，10例以肠梗阻相关症状为首发临床表现。临床出现肠梗阻症状距离首发症状中位时间为1(0，36)个月。辅助检查首次发现肠狭窄距离首发症状中位时间为36(11，78)个月(见表1)。

实验室检查方面，超敏C反应蛋白升高、红细胞沉降率升高、低白蛋白血症和贫血发生比例依次为73.3%(33/45)、48.9%(22/45)、64.4%(29/45)和53.3%(24/45)。

2.2 内镜和影像学检查在SBCD诊断中的应用45例SBCD患者分别通过以下检查发现肠道病变的比例分别为：胃镜(10.0%，3/30)、结肠镜(34.3%，12/35)、小肠镜(93.3%，14/15)、胶囊内镜(88.9%，8/9)、CTE(96.3%，26/27)和肠道超声(100.0%，5/5)。

SBCD患者中42例完成消化道内镜检查，内镜下病变类型(见图1A、1B)：包括糜烂7例(16.7%)、溃疡30例(71.4%)、其中纵行溃疡12例(28.6%)、铺路石征3例(7.1%)、增生性病变12例(28.6%)、肠腔狭窄16例(38.1%)和瘘1例(2.4%)。

表1 45例SBCD病患者临床特征Tab 1 Clinical characteristics of 45 patients with SBCD

注：*：疾病行为中2例为穿通型+狭窄型；&：消化道大出血定义为一次性消化道出血≥800 ml或因消化道出血出现循环不稳定相关临床表现；#：其中包括23例肠狭窄相关肠梗阻和1例粘连性肠梗阻。

27例完成CTE检查(见图1C、1D)的SBCD患者中，20例(74.1%)发现小肠多节段病变，26例(96.3%)检出肠道病变，包括肠壁异常强化26例(96.3%)、肠壁增厚25例(92.6%)、浆膜面毛糙12例(44.4%)、假憩室4例(14.8%)、溃疡1例(3.7%)、息肉样病变1例(3.7%)和肠腔狭窄15例(55.6%)；22例(81.5%)检出肠道外病变，包括腹腔淋巴结增多增大18例(66.7%)、系膜血管影增多7例(25.9%)、肠周脂肪密度升高6例(22.2%)和肠瘘1例(7.4%)。

5例行肠道超声的SBCD患者中，5例(100.0%)均检出肠道病变，2例(40.0%)检出肠道外病变。肠道病变包括肠壁增厚5例(100.0%)、溃疡3例(60.0%)、肠道壁血流信号丰富2例(40.0%)和肠腔狭窄1例(20.0%)；肠道外病变包括腹腔淋巴结增多增大1例(20.0%)和腹盆腔积液1例(20.0%)。

2.3 SBCD的治疗45例SBCD患者最常用的药物依次为美沙拉嗪30例(66.7%)、糖皮质激素29例(64.4%)和硫唑嘌呤17例(37.8%)，应用其他药物如柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、沙利度胺或生物制剂分别有5例(11.1%)、3例(6.7%)、4例(8.9%)和5例(11.1%)。

27例(60.0%)接受至少1次手术治疗，最常见的手术原因为肠梗阻(63.0%，17/27)，其中16例因肠腔狭窄所致，1例为粘连性肠梗阻；其他手术原因依次为：消化道大出血5例(18.5%)、腹部包块性质未明3例(11.1%)、病因不明的失蛋白肠病1例(3.7%)和消化道穿孔1例(3.7%)。其中19例SBCD患者手术病理中(见图1E、1F)典型CD表现为肠壁全层炎细胞浸润16例(84.2%)、裂隙状溃疡7例(36.8%)，均未见非干酪样肉芽肿性病变。

2.4 末段回肠黏膜异常的SBCD与末段回肠黏膜正常的SBCD患者临床特征比较末段回肠黏膜异常组较末段回肠黏膜正常组首发症状至确诊时间短[13.0(9.0,36.0)个月vs72.0(27.0,121.8)个月，P=0.023]；而排便、排气减少，体质量下降，肠外表现，回盲部受累发生率高[87.0%vs50.0%，P=0.038；69.6%vs33.3%，P=0.040；95.7%vs66.7%，P=0.038；95.7%vs41.7%，P=0.001]；呕吐发生率低[21.7%vs75.0%，P=0.004]。

两组患者在其他方面如病程、疾病行为、肛周病变、用药情况及手术率等比较，差异无统计学意义(P<0.05，见表2)。

表2 末段回肠黏膜异常与末段回肠黏膜正常的SBCD患者临床特征比较Tab 2 The comparison of clinical characteristics between colonoscopy positive group and colonoscopy negative group of SBCD patients

2.5 影像学或内镜检查在末段回肠黏膜正常的SBCD患者中的应用12例结肠镜下末段回肠黏膜正常的SBCD患者应用CTE、全消化道造影、肠道超声、小肠镜或胶囊内镜中1种或1种以上检查方法均检出肠道病变。以上检查肠道病变检出率分别为90.0%(9/10)、80.0%(4/5)、100%(1/1)、100%(7/7)和100%(3/3)。其中8例(66.7%)接受以上至少2种评估方法，3例(25.0%)仅接受CTE，1例(8.3%)仅接受全消化道造影检查。

3 讨论

通过以上分析，发现本组SBCD患者病程长，诊断历时长，诊断时间晚；男性居多，腹痛为其最常见表现，肛周病变少，存在L4的比例高，肠狭窄、肠梗阻、手术比例均较高。结肠镜下末段回肠黏膜正常较末段回肠黏膜异常的SBCD患者临床表现轻，但诊断更困难。早期诊断、有效处理肠狭窄而避免肠道手术是SBCD诊治中的难点。

SBCD患者首发症状至确诊历时长，中位时长25个月，国内其他中心报道的SBCD发病至确诊时长25.4～49.2个月[4-5, 8]。巴西一项纳入141例CD的登记研究[2]显示，该时长平均为28.0个月，亚组分析显示，L1较L2历时更长，考虑为结直肠受累的CD患者临床更容易出现便血等报警症状，故可更早发现，而L1型CD症状更为隐匿导致诊断延迟；印度一项纳入406例CD的研究[11]所示中位时长18个月，这项研究认为，末段回肠受累会增加与肠结核鉴别的难度而使首发症状至确诊时间延长。本组资料显示，诊断年龄分布特点也说明SBCD诊断延迟，SBCD诊断年龄以>40岁者居多(51.1%)，而巴西、印度的研究发现CD诊断年龄以17～40岁最常见。综上，因SBCD起病更为隐匿、小肠解剖位置导致其评估困难、末段回肠受累增加与肠结核鉴别难度等原因，导致SBCD通常发现较晚，确诊相对困难、诊断历时长。

SBCD患者另一个突出特点为肠狭窄发生比例高达73.3%，远高于巴西(12.5%)[2]或印度(41.4%)[12]CD肠狭窄发生率。研究显示，末段回肠为CD患者肠狭窄最易发生的部位[11]。可能与小肠管腔相对狭小，小肠潘氏细胞分泌防御素水平异常，一定程度上干扰机体免疫调节功能、促进局部炎症反应、加速CD进展相关。CD患者肠狭窄可为急性炎性水肿肠壁增厚、炎症因子诱导肠壁纤维化，更多时候急性炎性水肿、慢性纤维化共存，炎性水肿导致肠壁增厚可经药物缓解，而肠壁纤维化很难通过药物逆转，处理棘手，严重时导致肠梗阻可能需手术干预。本组23例(51.1%)因肠狭窄出现肠梗阻相关症状，较国内其他中心报道的SBCD(25%～33.3%)肠梗阻发生率高[4-5,7-8]。16例因肠狭窄导致的肠梗阻行手术治疗，是本组27例(60.0%)手术干预的SBCD患者最常见适应证。文献报道CD诊断后10年内手术率43%～46%[12]，而本组SBCD手术率更高，考虑也与肠狭窄发生率高相关。SBCD患者肠狭窄的原因、治疗方法是其诊治过程中应重点关注的问题。早诊断、早干预可能有助于避免手术。

注：A：结肠镜提示,末段回肠纵行溃疡伴肠腔狭窄，溃疡对侧肠黏膜呈铺路石征； B：结肠镜提示,末段回肠黏膜水肿，纵行溃疡、表覆脓白苔。C、D：CTE提示,小肠多发节段性肠壁增厚、肠壁异常强化、肠腔变窄，肠系膜血管炎增多、肠系膜淋巴结增多增大；

E、F：手术镜下病理提示,肠壁全层炎细胞浸润，局部可见深溃疡形成(HE染色，100×)。

图1 SBCD消化道内镜、CT小肠重建、病理表现
Fig 1 Expression of gastrointestinal endoscopy, computed tomography enterography, and pathological findings of SBCD

如何更早诊断SBCD？针对CD的诊断策略，我国2018年IBD共识意见建议结肠镜检查应作为CD诊断的常规首选检查项目，且应进镜至末段回肠。本组资料也分析了结肠镜下末段回肠黏膜正常和末端回肠黏膜异常的两组SBCD特点，发现末段回肠黏膜正常组体质量下降、肠外表现等症状发生率较末段回肠黏膜异常组低，但首发症状至确诊时间更长，推测末段回肠黏膜正常组SBCD患者临床表现相对轻，但诊断更为困难，是其主要问题。我国2018年IBD共识意见也明确指出，无论结肠镜检查结果如何，均需选择有关检查明确小肠和上消化道的累及情况。关于评估小肠病变的检查，CTE或MRE是其标准影像学检查，后者因设备及技术要求更高，国内常规开展较少。因此，临床医师应重视CTE在SBCD中应用的价值。CTE除了对肠黏膜病变具有一定的识别能力，也能发现内镜不能检出的肠壁病变及肠管外病变， FIORINO等[13]研究显示，CTE诊断CD的灵敏性及特异性分别为81%和88%。本组资料中12例结肠镜下末段回肠黏膜正常的SBCD患者中，9例完成了CTE检查，8例检出小肠肠道病变。不足之处为患者需暴露于射线中，且本组资料显示，CTE对肠道溃疡性病变检出率低，不利于随诊判断是否黏膜愈合。其他评估小肠病变的方法包括小肠镜、胶囊内镜、肠道超声，各有优劣，小肠镜下可直视黏膜病变并行黏膜活检，但操作难度较高，需全麻下进行，实施受限于患者一般状况。胶囊内镜对发现小肠黏膜病变有较高的灵敏性，但不能取活检且存在胶囊内镜滞留的风险，文献报道疑诊CD患者出现胶囊内镜滞留风险为1.6%，而确诊CD的患者此风险增至13%[14]。本组资料胶囊内镜滞留高达33.3%，故胶囊内镜应用于SBCD患者应非常慎重。肠道超声无创、无辐射，患者接受程度高，在SBCD初筛及随访中有较高潜在应用价值，国内在近年来逐渐开展，本组资料完善肠道超声例数较少，参考价值有限，文献报道应用肠壁厚度≥4 mm作为IBD超声诊断标准时，其特异性高达97%，而灵敏性为75%。肠道超声对末段回肠、结肠病变更敏感，而空肠、乙状结肠灵敏性降低，且其对肠瘘、脓肿等并发症检出率高[15]。在本组结肠镜下末段回肠黏膜正常的SBCD患者中，联合应用CTE、内镜技术及肠道超声，检出小肠病变的比例可达100%，故对结肠镜阴性但仍高度怀疑SBCD的患者，可考虑联合影像学及内镜检查，以提高对肠管本身及肠管外病变的检出率，更全面准确地评估疾病严重程度及并发症。

综上，SBCD最突出的特点是肠狭窄、肠梗阻及手术率高，且SBCD通常发现较晚，诊断历时长。结肠镜下末段回肠黏膜正常组SBCD患者较末段回肠黏膜异常组临床症状轻，但诊断更困难，联合影像学及内镜检查可提高小肠病变检出率。尽早明确诊断、合理处理肠狭窄而避免小肠手术、随诊小肠黏膜愈合情况是其诊治中的难点。本研究为单中心回顾性研究，存在一定选择偏倚，全国多中心研究亟待开展，将有助于临床医师更准确地认识SBCD。