垂体促甲状腺激素分泌瘤2例报告

魏福娟，黄海华，许文琼，刘建英，汤佳珍

(南昌大学第一附属医院内分泌科，南昌 330006)

垂体促甲状腺激素瘤(TSH瘤)在临床上发病率较低，主要好发于40～50岁人群，男女发病率无差异，是引起中枢性甲状腺机能亢进症的一种罕见的良性肿瘤，在所有垂体腺瘤中约2.8%为垂体TSH瘤[1]。垂体TSH瘤临床特点为血清甲状腺激素水平升高而促甲状腺激素(TSH)水平正常或升高，同时可伴有不同程度的甲状腺毒症表现及甲状腺肿大，该病在临床上主要以甲状腺毒症表现和甲状腺肿大为首发症状，也有以肿瘤压迫致头痛或视野缺损等为就诊原因，极易误诊为原发性甲状腺机能亢进症(甲亢)且需要与其他引起中枢性甲亢疾病鉴别，早期正确诊断对该病的治疗和预后有着重要意义。本文对南昌大学第一附属医院近年来收治的2例垂体TSH瘤患者临床资料进行回顾性分析，以加强对该疾病的认识。

1 临床资料

病例1，男，51岁，因“下肢乏力、双手颤动1个月余”于2015年11月5日收入本院。患者约1个月前无明显诱因出现低热，双手细微震颤，并且出现双下肢乏力，不能行走，无咳嗽咳痰、头痛、视物模糊，无肢体麻木、怕热多汗。遂至本院门诊查血生化未见明显异常，游离三碘甲状腺原胺(FT3)6.83 pg·mL-1，游离甲状腺素(FT4)2.24 ng·dL-1，TSH 5.420 μU·mL-1，故收入住院。入院查体：T 36.5 ℃，P 104 次·min-1，神志清楚，无双眼突出，甲状腺未触及肿大，心率104次·min-1。血清促肾上腺皮质激素(ACTH)、血清生长激素(GH)、性激素六项均未见明显异常。甲状腺彩超示双侧叶甲状腺未见明显异常。甲状腺摄碘率检查示各时间均高于正常。颅脑MRI：垂体内结节状异常信号影(大小约1.0 cm×0.6 cm×0.5 cm)，符合垂体微腺瘤MR表现。奥曲肽抑制试验阳性(表1)。临床诊断考虑为垂体TSH瘤，给予患者口服丙基硫氧嘧啶和奥曲肽皮下注射，3 d后复查甲状腺功能恢复正常后转至本院神经外科行经鼻内镜垂体瘤切除术。术后病理提示垂体腺瘤；免疫组织化学提示CK(2+)，TSH(2+)，Ki-67(1%+)，ACTH、GH、LH、PRL均为(-)，符合垂体TSH瘤诊断。术后约3个月门诊随诊查甲状腺功能正常，垂体MRI：垂体瘤术后改变，未见明显复发征象。

病例2，男，34岁，因“畏热、多汗伴心悸3年，加重1周”于2018年3月8日收入本院。患者3年前无明显诱因出现怕热，多汗多饮，伴心悸，烦躁易激怒，曾在外院诊断为弥漫性甲状腺肿并机能亢进症，给予抗甲状腺治疗，病程中无头痛、恶心呕吐、视力减退、溢乳。入院查体：P 128 次·min-1，神清，无双眼突出，甲状腺未触及明显肿大，心率128 次·min-1，双手细颤阳性。FT3 11.56 pg·mL-1(正常参考值2.0～4.4 pg·mL-1)、FT4 4.58 ng·dL-1(0.93～1.704 ng·dL-1)、TSH 4.290 μU·mL-1(0.27～4.24 μU·mL-1)；抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、促甲状腺激素受体抗体(TRAb)均阴性；ACTH、GH、性激素六项均未见明显异常；甲状腺彩超提示甲状腺轻度肿大；心电图提示窦性心动过速；甲状腺摄碘率检查结果为各时间均高于正常；视野检查未见视野缺损。颅脑MRI(平扫+增强)：鞍区占位性病变(大小约1.4 cm×1.2 cm×1.6 cm)，考虑垂体瘤可能性大。临床初步诊断为中枢性甲亢，垂体TSH瘤可能性大。遂行奥曲肽抑制试验，试验结果为阳性(表1)。由于患者症状较重，故继续给予奥曲肽注射控制甲状腺激素水平，并给予心得安控制心率，约半个月后患者症状较前好转，心率控制尚可，甲状腺激素水平控制在正常范围内，转至本院神经外科行经鼻内镜垂体瘤切除术，手术后病理结果提示垂体腺瘤。免疫组织化学：CK(+)；GH(部分+)；ACTH(-)；EMA(-)；FSH(-)；Ki-67(<1%+)；LH(-)；PRL(-)；TSH(部分+)。术后2个月患者无出汗。心悸等症状，甲状腺功能恢复正常，无垂体功能减退。复查颅脑MRI：鞍区肿瘤术后复查，原鞍区肿瘤已切除，未见明显残留征象。

表1 2例患者奥曲肽抑制试验TSH水平 μU·mL-1

2 讨论

2.1 垂体TSH瘤的临床特征

垂体TSH瘤是一种少见的垂体瘤，分为功能性垂体TSH瘤和静止性TSH瘤。该病起病较隐匿，病程较长，可发生于各个年龄段，但以中年以上为主要发病人群，发病无明显性别差异。临床表现主要为甲状腺功能亢进和甲状腺肿大，少有突眼、胫前黏液性水肿、甲亢心、甲亢周期麻痹以及甲状腺危象。另外，当垂体TSH瘤较大或呈浸润侵袭性生长时因压迫或浸润垂体周围组织可引起头痛、视野或视力障碍、海绵窦综合征及腺垂体功能减退症等。值得注意的是，有部分垂体TSH瘤可合并分泌其他垂体前叶激素，以引起肢端肥大症的GH和闭经泌乳综合征的泌乳素(PRL)最多见，只有相当少部分的垂体TSH瘤可合并分泌促性腺激素，约占1%，然而目前尚无关于合并分泌ACTH的报道[2]。病例2的免疫组化结果中GH部分阳性，血清生长激素在术前术后检查都在正常范围内，患者病史较长但没表现出肢端肥大等症状。有研究[2]认为垂体TSH瘤患者中约16%和10%合并分泌GH和PRL，常同时合并分泌GH或PRL，可能和垂体特异性转录因子(Pit-1)的过表达有关，因为该因子在垂体TSH瘤、垂体GH瘤、垂体PRL瘤的细胞分化和增殖中都发挥作用。本文2例仅表现为甲状腺功能亢进症，且病例1甲状腺毒症症状表现不明显，即表现为静止期垂体TSH瘤可能与病史较短、瘤体较小、患者年龄较大等有关。

2.2 早期正确诊断是关键

近年来由于TSH检测技术敏感性提高、影像技术的发展和更广泛的使用以及临床医师对垂体TSH瘤诊治认识水平的提高，该病被发现的越来越多，但仍然有较高的误诊率和缺乏早期诊断[3]。在TJORNSTRAND的报道中大腺瘤仍占所有新发腺瘤中的80%～85%[4]，可能与缺乏早期诊断或错误的治疗(如长期给与抗甲状腺药物、甲状腺手术等)有关。垂体TSH瘤最易误诊为原发性甲状腺功能亢进症，若长期抗甲状腺治疗或甲状腺手术或同位素治疗，不仅不能使甲亢症状得到有效控制，反而会加重甲状腺毒症和甲状腺肿，同时也会刺激肿瘤迅速增长或呈侵袭性生长，这使得手术难度加大以及增加手术后肿瘤复发的机会。本文中病例2因误诊为甲状腺功能亢进症，期间给予抗甲状腺激素治疗疗效不佳，且症状加重，查垂体MRI提示大腺瘤，而病例1病程中未给予抗甲状腺激素治疗且病史较短，其垂体MRI为微腺瘤，但2例患者肿瘤均未浸润鞍上或鞍旁组织或肿瘤过度纤维化。因此，早期正确诊断垂体TSH瘤对疾病的治疗、预后和复发有着重要意义。但也有研究[5]认为垂体TSH微腺瘤和大腺瘤可能有不同的发病机制，并不完全是由误诊误治所致。临床上还应排外亚急性甲状腺炎、自身免疫性甲状腺炎、甲状腺激素抵抗综合征(RTH综合征)、TSH不适当分泌综合征以及一些非甲状腺疾病、妊娠状态、雌激素等药物的干扰等，同时也需要排外检验误差或甲状腺激素水平短暂的变化，这要求在不同时间多次检验甲状腺功能，必要时行奥曲肽抑制试验、地塞米松抑制试验、T3抑制试验、促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋试验以及相关基因检测。另外，垂体TSH瘤还可与格雷夫斯病、自身免疫性甲状腺功能减退症、甲状腺肿瘤、多发性内分泌腺瘤1型(MEN-1)等同时存在。

2.3 手术治疗仍是一线治疗方案

垂体TSH瘤目前治疗方式主要有药物治疗、放射治疗、手术治疗。药物治疗最主要的是生长抑素类似物的使用，由于垂体TSH瘤表面表达生长抑素受体，生长抑素类似物不仅可以通过有效减少TSH分泌，使得中枢性甲状腺功能亢进患者甲状腺功能恢复正常、甲状腺毒症症状减轻或消失，还可以缩小或软化肿瘤，因此它常在手术前使用。虽然有研究[6]表明仅单纯使用生长抑素类似物可以治愈垂体TSH瘤并长期缓解，但大多数需要长期甚至终身使用，并不能作为一种合适的治疗方法。生长抑素类似物目前更多的是用于术前准备、肿瘤没有完全切除或术后未愈等的辅助治疗及患者拒绝或不适合手术者。多巴胺受体激动剂如溴隐亭主要用于肿瘤合并分泌PRL的患者，对单纯分泌TSH的垂体瘤疗效不佳。放射治疗缩小瘤体慢且效果欠佳，还容易导致垂体功能减退和颅神经的损伤等，所以放射治疗通常不作为首选治疗，仅用于患者有药物、手术治疗禁忌证或术后有残留等的辅助治疗。ROTERMUND等[7]对15例诊断为垂体TSH瘤的患者回顾性研究中，15例患者均采取了手术治疗，其中12例患者长期随访的缓解率达91.7%，研究者解释此缓解率相对较高可能与其研究对象中很少有肿瘤浸润和侵犯周围组织如海绵窦有关，同时认为即使是巨大肿瘤或侵袭性肿瘤术后甲状腺机能亢进缓解也极有可能。有统计[8]经蝶入路手术治疗垂体TSH瘤术后发生垂体功能减退的发生率约为9%。因此，手术治疗仍是垂体TSH瘤的一线治疗方案。本文2例患者经蝶入路垂体手术治疗均得到了有效控制，术后随访临床症状完全消失、甲状腺激素水平正常，复查垂体MRI无肿瘤残留或复发，且没有发生垂体功能减退。