曲前列尼尔在合并重度肺动脉高压先天性心脏病手术麻醉中的疗效分析

刘锴，肖文，高扬，黄维勤

（湖北省武汉亚洲心脏病医院 麻醉科，湖北 武汉 430022）

肺动脉高压是左向右分流类先天性心脏病（congenital heart disease,CHD）的一种常见且严重的并发症，约5%的成人CHD 最终发展为肺动脉高压［1-2］。中国CHD 患者在儿童时期行修补或者封堵率低，合并肺动脉高压的成人患者比率远高于国外，其中25%～50%发展成艾森曼格综合征，余下的近半数患者仍有手术机会［3］，对于这类患者行外科矫治的主要风险是肺动脉高压危象，良好的围术期麻醉是手术成功的最重要保障。术中降肺动脉压药物要求及时起效，过去雾化吸入伊洛前列素是主要手段，但有效果不确切和不能持续使用等缺点［4-5］。曲前列尼尔是前列环素途径靶向降肺动脉压药中的新成员，可静脉或皮下注射使用，使用方便，药效稳定，正逐渐应用于临床。目前关于曲前列尼尔应用于重度肺动脉高压先天性心脏病手术麻醉中的报道还很少见，本研究回顾性分析了使用曲前列尼尔在围术期麻醉管理中的疗效，以期总结经验，指导临床，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

曲前列尼尔价格昂贵，临床应用时间短，医学界对它的认识尚不统一，且从伦理学方面考虑，目前无法进行完全随机对照试验，因此本研究为回顾性队列研究。房间隔缺损是成人最常见的合并重度肺动脉高压的先天性心脏病，并且是临床实践中使用曲前列尼尔最多的疾病。故本研究对象为2015年1月至2018年6月在武汉亚洲心脏病医院行外科手术治疗的合并重度肺动脉高压的房间隔缺损患者。纳入标准：超声明确诊断房间隔缺损，右心导管检查示重度肺动脉高压，可合并继发性瓣膜关闭不全（不是主要诊断且手术处理简单）。排除标准：合并其它畸形；评估无手术指征；合并其他系统严重疾病。根据围术期有无使用曲前列尼尔分为试验组和对照组。所有患者均在静吸复合麻醉、气管插管及体外循环下行心脏直视手术。研究经本院伦理委员会批准且研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法

试验组术前2～3 d 穿刺深静脉开始使用曲前列尼尔注射液（商品名：瑞莫杜林，20 ml∶20 mg），从2.0 ng/（kg·min）开始，逐渐增加至维持剂量10.0～15.0 ng/（kg·min）。对照组则不做这项准备。入麻醉准备间后建立外周静脉通道，穿刺置入漂浮导管及动脉血压监测。入手术室麻醉诱导后气管插管接麻醉呼吸机，以舒芬太尼 0.5～2.0 μg/（kg·h），顺式阿曲库铵0.2mg/（kg·h），丙泊酚4.0～40.0 mg/（kg·h）持续静脉滴注维持麻醉，间断吸入七氟醚及静脉注射舒芬太尼、咪达唑仑和顺式阿曲库铵。切皮后给予肝素。心内手术结束后，复温、停体外循环前给予多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素及去甲肾上腺素等血管活性药物。试验组根据肺动脉压力调整瑞莫杜林剂量10.0～60.0 ng/（kg·min）。停机后给予鱼精蛋白中和肝素（根据病情可选择从主动脉根部直接给药或者从中心静脉给药）。心脏复跳后通过食道超声随时评估心室大小及室间隔位置，调整体肺循环压力平衡。

1.3 监测指标

记录临床心功能分级、麻醉风险评分、主动脉阻断时间、肺动脉压力及阻力、气管插管时间、重症监护室停留时间以及术中和术后麻醉不良事件（包括药物过敏、各种并发症等）。

1.4 统计学分析

采用SPSS 19.0 软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，若数据符合正态分布，则采用t检验；不符合的则使用Wilcoxon Mann-Whitney 检验。计数资料以百分比（%）表示，比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术前资料

总共纳入97 例，年龄19～58 岁，病史3 个月～40年，术前临床心功能纽约心脏病学会（New York Heart Association,NYHA） 心功能分级均为I～II 级，其中 11 例入院时为 III～IV 级 （经药物治疗后好转），麻醉风险评分II 级。试验组29 例，男12 例，女17 例；对照组68 例，男25 例，女43 例。两组患者基本资料、超声心动图及右心导管检查结果如表1所示，对比分析可见两组术前肺动脉压力、阻力、肺-体动脉收缩压力比值、肺-体循环流量比值及左心室大小、EF 值差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 术中及术后资料

试验组术中曲前列尼尔最大使用浓度为65.0 ng/（kg·min），平均浓度 （43.0±5.5） ng/（kg·min），术后静脉平均使用（6.7±4.2）d，有12 例转为皮下泵注出院。试验组术后的平均肺动脉压力为 （51±19） mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）明显低于对照组的（83±21）mmHg，差异有统计学意义（P＜0.05）。试验组术后的气管插管时间、去甲肾上腺素使用剂量及重症监护室停留时间均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 97 例肺动脉高压患者术前的临床资料 （±s）

表1 97 例肺动脉高压患者术前的临床资料 （±s）

注：肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure,PASP）；肺动脉平均压（pulmonary artery mean pressure,PAMP）；肺-体动脉收缩压力比值（pulmonary pressure/systolic pressure,PP/PS）；全肺阻力（total pulmonary resistance,TPR），因本组病例无左心系统疾病，因此也代表了肺循环阻力；肺-体循环流量比值（pulmonary flow quantity/systolic flow quantity,QP/QS）；左心室射血分数（ejection fraction,EF）；左心室舒张末期内径（left ventriculus,LV）。

LV/cm 3.7±0.5 3.9±0.9 0.540 0.590分组试验组对照组t值P值例数29 68年龄/岁37±6 41±8 0.588 0.574 PASP/mmHg 103±19 110±24 1.607 0.110 PAMP/mmHg 67±19 62±14 1.052 0.297 PP/PS 0.9±0.2 1.0±0.3-0.943 0.346 TPR/(dyn·s/cm5)1 407±312 1 350±274 1.478 0.136 QP/QS 1.4±0.6 1.5±1.0 1.200 0.240 EF/%55±8 57±6-0.977 0.645

表2 试验组和对照组术后资料比较 （±s）

表2 试验组和对照组术后资料比较 （±s）

分组试验组对照组t值P值例数26 68主动脉阻断时间/min 29±8 31±5 1.348 0.183去甲肾上腺素/[μg/(kg·min)]0.5±0.3 1.3±0.7-3.140 0.004 PAMP/mmHg 51±19 83±21 3.020 0.005气管插管时间/h 10.3±3.5 16.6±5.7 2.200 0.040重症监护室停留时间/d 2.2±0.3 3.7±0.9 8.800 0.000

2.3 麻醉不良事件

对照组有1 例死亡（死于严重感染合并肝功能衰竭），其余均顺利出院，本研究无麻醉意外和麻醉死亡。麻醉不良事件如下：术后对照组肺动脉高压危象1 例；恶性心律失常7 例（试验组2 例，对照组5 例）；严重鱼精蛋白反应2 例（两组各1 例）。试验组和对照组的麻醉不良事件发生率差异无统计学意义（χ2=0.335，P=0.563）。

3 讨论

过去合并重度肺动脉高压的先天性心脏病临床上往往以保守治疗为主，使得相当一部分患者错失了最佳手术时机，明显降低了生活质量并缩短寿命。除了考虑远期肺动脉压力能否降至正常水平外，手术风险是临床顾忌的主要因素［6-8］。近年来，随着一些新型靶向降肺动脉压力药物的研发，特别是曲前列尼尔的应用，使得手术指征有所放宽［9］。根据笔者的经验，对于一些处于临界状态的患者，相较于保守治疗而言，积极手术更能改善预后。对于合并重度肺动脉高压的先天性心脏病患者，良好的围术期麻醉管理是手术成功的重要保障。本研究回顾性分析了本院近3年为该类患者行手术矫治的麻醉管理及并发症，重点比较了静脉使用曲前列尼尔对近期预后的影响。

肺动脉高压的病理生理属于右心室流出道梗阻，如何解除梗阻是血流动力学调整的根本。传统的麻醉管理要点主要是尽量避免手术应激导致的肺动脉压力反射性增高，包括鱼精蛋白及一些麻醉药物的使用等。此外，保证充足的前负荷，加深麻醉及延长呼吸机使用时间等也是常用的措施。随着内皮素受体拮抗、前列环素及5'-磷酸二酯酶抑制剂等药物的相继出现，肺动脉高压的治疗取得明显进展，规律、长期服用可降低肺动脉收缩压，改善运动耐量，提高远期生存率。但是这些药物基本都是口服药，在手术应激状态下作用有限。曲前列尼尔是首个可静脉使用的靶向降肺动脉压药物，自2015年上市以来，已逐渐开始应用于肺动脉高压患者的围术期麻醉管理中。

曲前列尼尔是一种稳定的外源性三环前列环素类似物，可以有效抵抗血栓素A2 的缩血管效应，通过提高细胞内环磷酸腺苷的浓度而舒张血管［7］，此外还有抗炎和抑制细胞增殖的作用［9］。最新基础研究还显示其能改善右心室肥厚。曲前列尼尔皮下注射和静脉注射的稳态浓度、达峰时间及半衰期无明显区别，但考虑给药及调整浓度的方便，麻醉中都通过中心静脉给药，笔者在临床实践中未发现血管反应及其他明显不良反应。PARIKH 等［10］的研究发现静脉注射曲前列尼尔能明显改善心肺功能，提高心指数，降低肺动脉压力和肺血管阻力。MCLAUGHLIN 等［11］的研究也得出类似结论。2015年欧洲心脏病协会肺高血压诊治指南推荐曲前列尼尔用于心功能NYHA III～IV级患者的治疗［12］，但其价格昂贵，目前国内仍无法做到长期使用。本研究中大部分为心功能I～II 级的患者，通过围术期使用曲前列尼尔能降低肺动脉压力，减少肺高压危象发生的风险，缩短气管插管时间，进而减少相应的并发症。但本组病例随访时间短，其远期疗效及对生存率的影响仍需进一步研究。

综上所述，重度肺动脉高压先天性心脏病行矫治手术的麻醉要求高、风险大，解除梗阻是血流动力学管理的前提，使用曲前列尼尔可降低围术期肺动脉压力，减少并发症发生，但其对远期生存率的影响仍需进一步随访。