胎盘生长因子与可溶性血管内皮生长因子受体-1预测子痫前期高危孕妇发病的价值研究

卢涛，郝建民，张凯

（开封市妇幼保健院 妇产科 河南 开封 475000）

子痫前期能够发展为子痫，造成HELLP 综合征（hemolysis elevated liver enzymes and low platelets syndrome,HELLP syndrome）与胎盘早剥等重症并发症，是妊娠高血压的重要表现之一，并可能导致围产期不良妊娠结局和母婴死亡。目前，子痫前期的发病原因还不清楚，但是大部分研究者认为该疾病是由胎盘浅着床造成的。这些研究还认为子痫前期患者的子宫动脉血管发生重铸障碍，导致胎盘缺血缺氧，最终造成患者发生子痫前期疾病。研究表明，胎盘生长因子（placenta growth factor,PLGF）和可溶性血管内皮生长因子受体-1（soluble fms-like tyrosine kinase receptor 1,sFlt-1）可以促进子宫胎盘血管重铸，PLGF 与sFlt-1 对于子痫前期的预后预测和临床诊断具有重要的意义［1］。临床研究表明，早发型子痫前期病史的患者应用阿司匹林可以有效降低子痫前期发病率。在孕中晚期，临床医师只能采用常规孕期检查的方法对子痫前期孕妇进行筛查和诊断，并根据患者疾病进展终止妊娠。但这些常规的检查往往没有针对性，往往发现患者病情时，患者已经出现临床症状或病情加重。有研究表明，孕晚期患者PLEF 与 sFlt-1 能够预测子痫前期疾病的发生［2］。因此，本研究采用前瞻性、随机、对照研究评价PLEF 与sFlt-1 预测子痫前期的临床价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2017年9月至2018年 8月在本院产检并分娩的高危子痫前期孕妇305 例。纳入标准：①孕前体重指数（Body Mass Index,BMI）27 kg/m2；②既往有子痫前期病史；③患者一级亲属有高血压病；④患者孕后发生蛋白尿，未伴有高血压；⑤患者年龄≥35 周岁；⑥患者有妊娠期糖尿病；⑦患者有子痫前期家族史；⑧患者孕后发生高血压疾病，但未伴有蛋白尿；⑨患者临床表现肝酶升高、严重水肿等。排除标准：①胎儿染色体异常或胎儿畸形；②多胎孕妇或年龄小于18 岁孕妇。患者或家属签署知情同意书。

1.2 指标检测和收集

收集患者的临床资料，测量和记录患者的血压，根据第8 版《妇产科学》中规定的子痫前期分类和诊断标准对患者进行分类和诊断。在第28～34 周，收集患者的血液样本。抽取患者5 ml空腹晨外周静脉血，装在真空普管中，低温离心（3 000 r/min）5 min，取上清，放入零下22℃冰箱中冻存待检。患者血清PLEF 与sFlt-1 浓度采用罗氏试剂进行检测。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验进行组间比较。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic curve,ROC）曲线分析相关指标对子痫前期的预测价值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本临床特征比较

所有305 例孕妇中，有16 例进展为子痫前期（子痫前期组,n=16），289 例未进展为子痫前期（非子痫前期组,n=289），子痫前期组与非子痫前期组孕妇经产妇比例、体重指数（BMI）与年龄比较差异无统计学意义（分别P=0.664,0.241,0.405）。见表1。

2.2 子痫前期与非子痫前期孕妇血清PLGF与sFlt-1指标比较

与非子痫前期孕妇比较，子痫前期孕妇PLGF、sFlt-1/PLGF 水平显著提高，差异有统计学意义（分别P=0.002,0.009）。但子痫前期组与非子痫前期组孕妇sFlt-1 指标比较差异无统计学意义（P=0.092）。见表1。

2.3 不同疾病严重程度患者血清PLGF与sFlt-1指标比较

16 例子痫前期患者中，有7 例为轻度患者，9 例为重度子痫前期患者，轻度与重度子痫前期患者PLGF、sFlt-1、sFlt-1/PLGF 比较差异无统计学意义（分别P=0.091,0.605,0.173）。见表2。

表1 子痫前期组与非子痫前期组孕妇临床特征比较 （±s）

表1 子痫前期组与非子痫前期组孕妇临床特征比较 （±s）

组别子痫前期组非子痫前期组t/χ2值P值例数16 289经产妇4(25.0)87(30.1)0.189 0.664 BMI/(kg/m2)23.80±3.70 22.60±3.90 1.213 0.241年龄/岁31.56±4.02 32.84±4.96 0.869 0.405 lg(PLGF)/(pg/ml)2.20±0.44 2.67±1.06 4.885 0.002 lg(sFlt-1)/(pg/ml)3.39±0.30 3.33±0.20 1.873 0.092 lg(sFlt-1/PLGF)1.21±0.64 0.57±0.38 3.273 0.009

表2 不同疾病严重程度患者血清PLGF 与sFlt-1 指标比较 （±s）

表2 不同疾病严重程度患者血清PLGF 与sFlt-1 指标比较 （±s）

疾病严重程度轻度子痫前期组重度子痫前期组t值P值例数7 9 lg(PLGF)/(pg/ml)2.55±0.63 2.01±0.22 1.901 0.091 lg(sFlt-1)/(pg/ml)3.47±0.27 3.51±0.39 0.564 0.605 lg(sFlt-1/PLGF)0.91±0.36 1.44±0.38 1.491 0.173

2.4 ROC曲线分析

sFlt-1/PLGF 预测子痫前期的曲线下面积（area under curve,AUC）为 0.835，最佳 cut-off 值为 8.409，敏感度为 72.8%，特异度为 86.6%。见图1。

图1 ROC 曲线分析sFlt-1/PLGF 预测子痫前期的价值

3 讨论

多数学者认为子痫前期的发病机制与胎盘浅着床密切相关［3］。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）在子宫动脉血重铸过程中发挥重要作用，VEGF 表达失衡会造成胎盘血管生成障碍，并进一步引发子痫前期。动物研究表明，子痫前期发病与VEGF 异常、胎盘缺血缺氧相关。VEGF 具有减少细胞凋亡、促进血管内皮生长及促进血管发生的作用［4］，PLGF 是VEGF家族一员，sFlt-1 是VEGF 受体-1 的特殊剪切形式，sFlt-1 仅具有配体综合区域，但没有络氨酸激酶活性，sFlt-1 可与Flt-1 竞争结合VEGF，进而使VEGF 的生物学功能得到抑制。

PLGF 也是一种VEGF，人类染色体14q24-31即为PLGF 基因，人体内PLGF 主要存在于肺脏、心脏和胎盘中。妊娠妇女中，PLGF 主要在滋养细胞表达。PLGF 与血管生成、内皮细胞凋亡及滋养细胞维持正常功能密切相关［5-6］。研究表明，子痫前期患者胎盘和血清中VEGF 的表达显著低于正常孕妇。LAI 等［7］的研究评价了 30～33 周孕妇血液循环中PLGF 水平和妊娠结局，其收集的3 734 例正常孕妇和118 例子痫前期孕妇数据显示，孕妇PLGF 显著降低能够预测子痫前期疾病发生。孕妇第4、6、8 周血清lg（PLGF）值在假阳性率为5%时分别为89.6、57.4 与64.5。本研究表明，高危孕妇子痫前期孕妇血清PLGF 水平较正常孕妇显著降低，与其他相关研究完全一致。

在生物学功能上，sFlt-1 具有抑制VEGF 的作用。人类sFlt-1 基因位于13 号染色体，且主要由胎盘、单核细胞、血管内皮细胞分泌，孕妇体内主要由合体滋养层分泌sFlt-1。研究表明，子痫前期患者sFlt-1 水平显著提高，且在孕早期早发性子痫前期患者 sFlt-1 显著提高。HOLMES 等［8］的研究选取了8～22 周孕妇762 例并在孕26 周进行sFlt-1 浓度检测，结果表明，有94 例孕妇发生子痫前期，而这些子痫前期孕妇sFlt-1 浓度较对照组显著提高。但本研究显示，子痫前期组与非子痫前期组孕妇sFlt-1 指标比较差异无统计学意义（P＞0.05），可能是由于本研究样本量较小造成的。

国内外研究表明，孕妇血清sFlt-1/PLGF 值预测子痫前期发病的准确度较高，HOLMES 等［8］的研究还发现子痫前期孕妇血清sFlt-1/PLGF 值较对照组显著提高。DRÖGE 等［9］的研究纳入了 31 例正常双胎和18 例子痫前期且孕周为32～34 周双胎孕妇，238 例正常单胎孕妇与53 例子痫前期单胎孕妇，比较了这些孕妇血清sFlt-1/PLGF 值，结果表明，与正常孕妇比较子痫前期孕妇sFlt-1/PLGF值显著提高，而单胎或双胎对这一结果没有影响。ROC 曲线表明，sFlt-1/PLGF 的 cut-off 值为 53 时，双胎孕妇预测子痫前期的敏感度为94.5%，特异度为 74.3%。sFlt-1/PLGF 的 cut-off 值为 86 时，双胎孕妇预测子痫前期的敏感度为83.4%，特异度为80.7%，单胎孕妇预测子痫前期的敏感度为82.9%，特异度为95.2%。这一结果与本研究结果完全一致，但其实验与本研究截断值不同，可能是由于样本的测量方法与保存时间差异造成的。

国外研究表明，血清PLGF 与sFlt-1 浓度与子痫前期发病及发病时间显著相关，这些研究认为早发性子痫前期的发病机制与晚发性子痫前期不同，早发性子痫前期与血管受损、胎盘形成异常密切相关，晚发型子痫前期与母体因素有关［10］。VERLOHREN 等［11］的研究比较了晚发型子痫前期患者和100 例早发型子痫前期患者的血清sFlt-1/PLGF 值，结果表明，晚发型sFlt-1/PLGF 值为129，早发型为 424。ONYANGUNGA 等［12］的研究评价了 26～28 周、18～20 周、12～14 周晚发型子痫前期和早发型子痫前期患者的血清PLGF 与sFlt-1浓度，结果发现早发型患者26～28 周、18～20 周时sFlt-1 浓度显著低于晚发型子痫前期患者，26～28 周时sFlt-1 浓度显著高于晚发型子痫前期患者。本研究表明，与晚发型子痫前期患者比较，早发型子痫前期患者sFlt-1、sFlt-1/PLGF 值显著提高，PLGF 显著降低。本研究结果与上述研究有差异，可能是由于本研究样本量较少造成的。本研究发现，重度子痫前期患者血清PLGF、sFlt-1 与sFlt-1/PLGF 值较中轻度子痫前期患者差异无统计学意义。因此还需要进行更大样本量的前瞻性研究，以评价晚发型子痫前期患者与中轻度子痫前期患者的发病机制差异。

综上所述，本研究表明，血清PLGF、sFlt-1/PLGF 值与高危子痫前期孕妇发病密切相关，血清PLGF、sFlt-1/PLGF 值对于高危子痫前期孕妇发病具有较高的预测价值。