免疫正常宿主新生隐球菌肺炎2例

李丹叶，周 蓉，贾玉萍，林江涛

（中日友好医院 呼吸与危重症医学科，北京 100029）

病例 1，女，48岁，主因“左侧胸痛 20d，加重半个月”入院。20天前患者出现胸痛，呈持续性，吸气时为著，偶干咳。于当地医院行胸部CT示：左肺上叶胸膜下小片斑片影。先后予“头孢曲松钠、哌拉西林他唑巴坦联合左氧氟沙星”抗感染，患者胸痛、咳嗽无好转，出现间断低热。复查胸部CT示左上肺胸膜下多发斑片影，周围伴晕征，较前加重（图1A，封三）。既往体健。发病前10d曾去往山中游玩，路过山中养鸟场。入院时查体：T 37.4℃，双肺呼吸音清，未闻及啰音及胸膜摩擦音。入院后检查：血常规：WBC 9.61×109/L，N 81.6%；红细胞沉降率 49mm/h，C-反应蛋白：6.56mg/dL； 血CD4+T淋巴细胞计数520个/μl，CD4+/CD8+0.68；血隐球菌抗原阳性。支气管镜下左肺上叶后段灌洗液真菌培养示新生隐球菌。CT引导下右上肺阴影穿刺真菌培养示新生隐球菌，病理示上皮样肉芽肿性炎，PAS染色和银染见少量隐球菌孢子（图2，封三）。诊断新生隐球菌肺炎，治疗上予氟康唑300mg/d治疗（6mg/kg）。患者用药后2d体温降至正常，咳嗽、胸痛明显缓解，3个月后复查胸部CT示左上叶肺部阴影明显吸收（图1B，封三），血隐球菌抗原（+），6个月后复查胸部CT示肺部阴影完全吸收（图1C，封三），血隐球菌抗原（-）。

病例2，女，69岁，主因“发现肺部结节 3月余”入院。患者体检时查胸部CT发现右肺上叶多发结节影，2月余前复查胸部CT示右肺上叶结节影较前范围稍扩大，呈轻度分叶状，边缘毛糙，伴晕征。予左氧氟沙星片治疗半个月复查胸部CT示结节较前无变化。既往高血压病史。体检前曾在我国南方农村居住3个月。入院后查血常规、血沉正常； 血 CD4+T 淋巴细胞计数 673 个/μl，CD4+/CD8+1.66；CT引导下行右上肺结节穿刺，真菌培养示新生隐球菌，病理示肺泡腔内见多核巨细胞浸润，银染及PAS染色发现隐球菌孢子。诊断新生隐球菌肺炎，因患者病变持续进展，予氟康唑300mg/d（6mg/kg）抗感染治疗，目前密切随访中。

讨论 肺隐球菌病（pulmonary cryptococcosis）是由隐球菌引起的一种肺部真菌感染性疾病，包括新生隐球菌和格特隐球菌，前者更容易感染免疫抑制人群，后者更倾向于感染免疫正常人群，在我国新生隐球菌感染占绝大多数，患者通过与鸽子粪及其他被隐球菌污染的天然物接触而感染[1]。

免疫正常宿主感染新生隐球菌的报道正逐渐增多。免疫正常者感染隐球菌后可保持潜伏状态，发生在免疫功能受损宿主中的隐球菌病很可能是由潜伏性感染再激活所致，隐球菌载量及机体免疫状况是决定个体感染后转归的重要因素[1，2]。肺隐球菌病临床表现包括发热、干咳、胸痛、呼吸困难等，且可播散至身体的任何部位，包括中枢神经系统、肝脏、淋巴结、腹膜、泌尿生殖道、肾上腺和眼部。近1/3免疫功能正常的肺隐球菌病患者无临床症状。免疫受损宿主的咳嗽、胸痛症状通常比免疫功能正常的患者轻，但发热更多见，更容易并发呼吸衰竭及ARDS[3，4]，且更有可能出现肺外播散。本文报道的2例肺隐球菌病患者均无免疫抑制基础，病例1患者表现为急性肺部感染症状，病例2患者仅为体检发现，病变进展缓慢。前者CD4+T淋巴细胞数较后者低，且有明确的禽类接触史，暴露量较后者大，可能是两者临床表现差异的原因。

肺隐球菌病的肺部影像学检查提示肺部单个或少数几个非钙化结节，边界较清晰，可伴晕征，位置常临近胸膜；也可表现为肺叶浸润、间质性结节或网格影、肺门和纵隔淋巴结肿大、胸腔积液。研究发现结节、团块影、晕征在免疫正常人群中更多见，而浸润影、空洞、胸腔积液在免疫抑制人群中更常见[3，5]。本文2例患者为免疫正常宿主，均表现为近胸膜结节、团块影，伴晕征，未出现空洞及胸腔积液，与文献报道一致。因此对于免疫正常患者，如出现胸膜下结节、团片影，边界清楚，周围伴晕征时，需注意可能为肺隐球菌感染。

肺隐球菌病的诊断方法包括组织学检查、真菌培养、血清隐球菌抗原检查，通过前两者可确诊，但耗时较长。对于免疫缺陷者，血清隐球菌抗原因敏感性和特异性均高，广泛用于该病的诊断。本文中第1例患者病情发展较快，具有明显临床症状，查隐球菌抗原阳性，但第2例无症状的隐球菌肺炎患者该项检查阴性。既往文献报道认为对于免疫功能正常的患者，抗原检测并不是诊断肺部感染的一项敏感试验，阳性结果更多见于具有肺外播散的患者，滴度＞1：512是不良预后因素，因此可用于初步评估全身播散情况。病例1患者经治疗病情明显缓解后血隐球菌抗原仍持续阳性，影像学基本正常时降至正常，两者之间具有一定相关性，遗憾的是本文2例患者未行隐球菌抗原滴度测定。既往研究认为血隐球菌抗原水平不能及时反映隐球菌病的病情转归，用于随诊过程中监测治疗反应受到一定限制[6，7]。

肺隐球菌病的治疗取决于患者的免疫状态和病情轻重，对于免疫功能正常，无症状且无肺外脏器受累者，若隐球菌抗原为阴性，则不需抗真菌治疗，但需密切观察病情变化。对于不伴弥漫性肺部浸润及播散性感染的轻至中度肺隐球菌病患者，治疗方法为使用氟康唑口服200～400mg（6mg/kg）qd，持续6～12个月。替代药物包括伊曲康唑、伏立康唑或者泊沙康唑迟释片，但关于这几种备选药物的现有数据很少[1，8]。对于严重肺部感染或具有肺外播散的患者，无论免疫状态如何，目前推荐使用两性霉素B联合5-氟胞嘧啶治疗2周左右，序贯氟康唑治疗8周，直到症状消失、肺部病灶吸收、脑脊液恢复正常。对内科治疗无效的肺局限性隐球菌感染，可能需要进行外科手术切除[1，8]。