吡柔比星联合乌苯美司对膀胱癌术后复发的预防效果分析

董超　李立宇　张国英

【摘要】 目的：探究吡柔比星（THP）膀胱灌注联合乌苯美司胶囊预防非肌层浸润型膀胱癌（NMBC）术后复发的临床效果。方法：选取行TURBT联合膀胱灌注化疗的41例NMBC患者，依据治疗方式的不同将其分为观察组（n=23）和对照组（n=18）。两组均给予TURBT联合THP膀胱灌注化疗，观察组在此基础上口服乌苯美司胶囊。比较两组术后1年的复发及不良反应发生情况，比较手术前后的血清血管内皮生长因子（VEGF）水平。结果：观察组术后1年内复发率明显低于对照组（P<0.05）;两组1年内的不良反应发生情况比较差异无统计学意义（P>0.05）;两组术后1、6、12个月的血清VEGF水平均低于术前，且观察组均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：THP膀胱灌注联合乌苯美司胶囊能有效降低NMBC患者TURBT术后血清VEGF水平，降低术后复发率，同时并未增加不良反应发生率，效果显著。

【关键词】 吡柔比星; 乌苯美司; 膀胱癌; 复发

【Abstract】 Objective：To explore the effect of intravesical instillation of Pirarubicin（THP）combined with Ubenimex Capsules for preventing postoperative recurrence of non-muscle invasive bladder cancer（NMBC）.Method：A total of 41 patients with NMBC who underwent TURBT combined with intravesical instillation chemotherapy were selected.According to the different treatment methods，they were divided into observation group（n=23）and control group（n=18）.Both groups were given TURBT combined with THP intravesical instillation chemotherapy，and observation group was given Ubenimex Capsules orally on this basis.The recurrence and adverse reactions at 1 year after operation of two groups were compared，and the levels of serum vascular endothelial growth factor（VEGF）before and after operation of two groups were compared.Result：The recurrence rate in observation group was significantly lower than that of control group within 1 year after operation（P<0.05）.The adverse reactions in two groups within 1 year after operation was compared，the difference was not statistically significant（P>0.05）.The serum levels of VEGF in two groups at 1，6 and 12 months after operation were lower than those of before operation，and those in the observation group were lower than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：THP intravesical instillation combined with Ubenimex Capsules can effectively reduce the level of serum VEGF and the recurrence rate of NMBC patients after TURBT without increasing the incidence of adverse reactions.

【Key words】 Pirarubicin; Ubenimex; Bladder cancer; Recurrence

First-authors address：Qujing Medical College，Qujing 655000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.02.035

膀胱癌是我國男性泌尿系统最常见的恶性肿瘤，近年来其发病率有逐渐增高的趋势，膀胱癌预后较差，是病死率最高的十种肿瘤之一[1-2]。90%以上膀胱癌病理分型为移行细胞癌，其他类型如非上皮性肿瘤、腺癌、鳞癌等较为少见，膀胱癌临床分型包括非肌层浸润型膀胱癌（NMBC）和肌层浸润型膀胱癌（MBC），其中前者占移行细胞癌的75%～85%[3]。目前临床上多采用经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）治疗NMBC，然而10%～67%患者会在术后12个月内复发，24%～84%患者会在术后5年内复发，研究显示NMBC术后复发可能与肿瘤细胞种植、新发肿瘤或原发病灶切除不完全有关[4-5]。故TURBT联合术后膀胱灌注化疗已成为膀胱癌的首选治疗方案，临床上常用的膀胱灌注化疗药物中吡柔比星（THP）抑癌效果好，不良反应较少，患者耐受性高，已逐渐成为一线化疗药物[6-7]。乌苯美司是从橄榄网状链球菌培养液中分离出的一种小分子肽，已有大量研究证实其可有效抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，提高患者免疫功能，其已被广泛应用于肝癌、胃癌、食管癌、肺癌等恶性肿瘤的辅助化疗[8-9]。本研究通过探究THP膀胱灌注联合乌苯美司胶囊预防NMBC术后复发的临床效果，旨在为NMBC的临床治疗提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1-10月在曲靖市第二人民医院行TURBT联合膀胱灌注化疗的46例NMBC患者。（1）纳入标准：临床症状、膀胱镜、病理活检提示NMBC;年龄22～70岁;初发患者，接受TURBT联合膀胱灌注化疗;参考《中国泌尿外科诊断治疗指南手册》，NMBC临床分期为Ta～T1期，病理为Ⅰ～Ⅲ级;医学伦理委员会审核批准且患者及其家属知情同意。（2）排除标准：肝肾功能不全;其他组织器官存在转移性肿瘤或原发性肿瘤;泌尿系统感染或全身严重感染;存在吡柔比星或乌苯美司胶囊应用禁忌证者;合并自身免疫病或免疫缺陷症者;随访资料不全者，治疗过程中依从性差者。最终纳入符合标准的共41患者，依据治疗方式的不同将其分为观察组（n=23）和对照组（n=18）。

1.2 方法 两组患者均给予TURBT联合THP膀胱灌注化疗：所有患者术后24 h内嘱排空尿液，禁饮2 h，常规消毒，经尿道置入一次性导尿管，将40 mg THP（生产厂家：深圳万乐药业有限公司，批准文号：国药准字H10930105）融入25 mL 5%葡萄糖并经导尿管灌入膀胱内，灌注后夹闭导尿管，每隔15分钟改变一次体位，1次/周，持续8周，然后转换为1次/个月，持续10个月，总疗程为12个月，总灌注次数为18次。观察组在以上治疗的基础上联合口服30 mg乌苯美司胶囊（生产厂家：浙江普洛康裕制药有限公司，批准文号：国药准字H19980092），每日早晨空腹顿服，连续10个月。

1.3 观察指标及判定标准 （1）肿瘤复发情况：所有患者术后随访1年，前半年复查频率为每个月1次，后半年复查的频次为每3个月1次，复查项目包括血常规、血生化、盆腔彩超、尿脱落细胞等，若可疑膀胱癌复发，随时行膀胱镜检查并取活检;（2）术后1年内化疗过程中的不良反应，包括膀胱刺激征、血尿、肝功能损伤、肾功能损伤、骨髓抑制、消化道反应、心律失常等;（3）术前及术后1、6、12个月血清血管内皮生长因子（VEGF）水平，用酶联免疫吸附法（ELISA）检测（上海恒远生化试剂有限公司，规格：48人份/盒）。

1.4 统计学处理 使用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组术后1年内肿瘤复发情况比较 患者均完成1年的随访，共复发10例患者，复发率为24.4%，其中原位复发7例、其他部位复发3例，复发部位位于膀胱侧壁和后壁，复发肿瘤均未出现肌层浸润。观察组复发2例，复发率为8.70%，其中原位复发1例，其他部位复发1例;对照组复发8例，复发率为44.44%，其中原位复发6例，其他部位复发2例，观察组术后1年内复发率低于对照组，比较差异有统计学意义（字2=7.00，P=0.01）。

2.3 两组术后1年内不良反应发生情况比较 两组不良反应均给予及时处理后好转，患者均能耐受整个化疗过程;两组不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（字2=0.24，P=0.62），见表2。

2.4 两组手术前后VEGF水平比较 两组术前血清VEGF水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组术后1、6、12个月的血清VEGF水平均低于术前，且观察组均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

3 讨论

TURBT是NMBC的主要治疗手段，具有疗效好、损伤性低的特点，但由于术中肿瘤细胞的播散等原因，术后极易复发，术后早期应用膀胱灌注化疗消灭残余肿瘤细胞是预防NMBC术后复发和进展的有效方法[10-11]。

THP作为一种新型蒽环类抗癌药物，已逐渐成为膀胱灌注化疗的一线药物。THP抗肿瘤活性较强，其对移行上皮肿瘤有较强易感性，可迅速进入癌细胞，抑制DNA聚合酶α和β，阻碍癌细胞DNA的复制，癌细胞终止在G2期，不能进行到细胞分裂期，最终导致癌细胞死亡[12]。研究显示THP进入癌细胞的速度是阿霉素的170倍，且排出速度明显低于阿霉素，有效维持了癌细胞内化疗药物的高浓度[13]。研究发现THP可通过抑制细胞中生存素（Survivin）的表达，增强半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶（Caspase-3）的活性而促进膀胱癌T24细胞的凋亡[14-15]。

文獻[16-17]研究显示，乌苯美司系氨肽酶抑制剂，CD13是其主要作用的靶点，其通过阻断CD13传导通路抑制肿瘤的增殖、侵袭和扩散。乌苯美司可提高T、B淋巴细胞功能，增强自然杀伤细胞（NK细胞）的杀伤活力，发挥调节宿主的免疫力的作用，此外有研究显示乌苯美司可有效促进肿瘤细胞的凋亡，稳定和改善恶性肿瘤患者KPS评分和生活质量[18]。

乌苯美司和THP可通过不同的作用机制消灭TURBT术后残余癌细胞，可有效发挥协同作用，预防肿瘤复发。本研究结果显示，观察组术后1年内复发率明显低于对照组（P<0.05），说明THP联合乌苯美司可有效预防NMBC术后复发，效果优于单纯应用THP。同时本研究结果显示两组1年内的不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P>0.05），患者均可耐受整个化疗过程，说明乌苯美司联合THP并未提高药物的毒副作用，增加患者不良反应发生率。VEGF是一种重要的促血管形成因子，其可有效促进血管内皮细胞的增殖，促进血管形成，其与膀胱癌组织内血管侵犯、转移、复发密切相关[19]，研究表明膀胱癌患者血清VEGF水平明显升高[20]。本研究结果显示，两组术后1、6、12个月的血清VEGF水平均低于术前，且观察组均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），表明乌苯美司可通过抑制VEGF的表达而抑制肿瘤进展、转移及复发。

综上所述，THP膀胱灌注联合乌苯美司胶囊能有效降低NMBC患者TURBT术后血清VEGF水平，降低术后复发率，同时并未增加不良反应发生率，效果显著。但本研究纳入患者数量较少，同时并未对所有患者进行长期跟踪随访，统计远期生存率及远期不良反应的发生情况，故仍需大样本、多中心、高质量的随机对照研究进行深入探讨，此外乌苯美司胶囊抑制膀胱癌复发、降低VEGF表达的具体作用机制仍需细胞实验进一步探究。

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（收稿日期：2018-12-25） （本文编辑：董悦）