胰腺神经内分泌肿瘤157例诊治及预后分析

郑梦真，周 琳，张连峰

郑州大学第一附属医院消化内科 郑州 450052

胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs)是一类罕见的肿瘤，异质性程度较高，临床表现多样，且均具有恶性潜能，约占胰腺肿瘤的2%[1]。根据肿瘤能否分泌特异性激素而引起临床综合征，pNETs可分为功能性胰腺神经内分泌肿瘤(F-pNETs)和非功能性胰腺神经内分泌肿瘤(NF-pNETs)两类。本研究对郑州大学第一附属医院诊治的157例pNETs患者进行回顾性分析，总结及探讨F-pNETs与NF-pNETs的临床病理特征和诊治策略，分析影响预后的相关因素。

1 对象与方法

1.1研究对象收集郑州大学第一附属医院2011年1月至2018年6月收治的经病理和免疫组化明确诊断的157例pNETs患者的临床资料,其中83例诊断为胰岛素瘤，74例诊断为NF-pNETs。157例患者中，男64(40.8%)例，女93(59.2%)例，发病年龄10～85(48.7±14.4)岁。分化程度根据2010年第4版WHO神经内分泌肿瘤分类标准判定为高分化的神经内分泌瘤(G1、G2)及低分化的神经内分泌癌(G3),根据2016年第8版美国癌症联合委员会(AJCC)分期标准分为Ⅰ～Ⅳ期。

1.2治疗及随访129例患者接受手术治疗，其中127例接受根治性切除，2例肝转移患者接受胰腺局部肿瘤切除联合转移灶切除。发生远处转移的22例患者中，8例接受生物治疗，9例接受化疗，3例接受粒子植入，2例接受化疗栓塞。通过电话或短信形式进行随访，随访截止时间2018年7月，共138例患者获得随访，随访率87.9%；随访时间1～81个月，中位数24个月。

1.3统计学处理采用SPSS 20.0进行数据分析。胰岛素瘤与NF-pNETs组间临床病理特征的比较采用两独立样本的t检验或χ2检验；不同特征人群生存曲线的比较采用log-rank检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1一般资料83例胰岛素瘤患者中，68例表现为典型的Whipple三联征，以发作性意识丧失、大汗、视物模糊、心悸和抽搐为主要临床表现，其中11例因发作性意识丧失伴抽搐误诊为癫痫收入神经内科治疗；余15例临床症状不典型，以头晕、心悸为主，其中1例因心前区不适误诊为病窦综合征收入心内科治疗。74例NF-pNETs患者中，32例为体检偶然发现，33例表现为上腹部不适，其余9例分别表现为黄疸、消瘦、纳差等。53例胰岛素瘤患者可计算胰岛素释放指数(IRI/G)且均大于0.3。62例NF-pNETs患者检测肿瘤标志物，CA-199、CEA和CA-125升高超过正常值上限分别有12例(19.4%)、9例(14.5%)和6例(9.7%)。

2.2影像学特征①腹部超声(124例)主要表现为实性低回声结节或肿块，总检出率为42.7%(53/124)，其中对胰岛素瘤的检出率仅为18.3%(13/71)，对NF-NETs为75.5%(40/53)。②增强CT(155例)总检出率为87.7%(136/155)，大多表现为类圆形病灶，动脉期明显不均匀强化，门脉期及延迟期强化程度减弱但仍高于正常胰腺组织。CT对于胰岛素瘤与NF-pNETs的检出率分别为87.8%(72/82)和87.7%(64/73)。漏诊11例；误诊8例，其中4例误诊为实性假乳头状瘤，1例误诊为胰腺癌，3例表现为囊实性占位未能做出定性诊断。③增强MRI(23例)总检出率为95.8%(23/24)，多表现为类圆形病灶，脂肪抑制T1加权成像呈低或稍低信号，T2加权成像呈稍高或混杂信号。④PET-CT(8例)，检出8例。

2.3病理学特征149例患者获得肿瘤最大直径测量，胰岛素瘤直径(1.82±0.90) cm，NF-pNETs直径(5.02±2.78) cm，两组比较，差异有统计学意义(t=8.992,P<0.001)。pNETs发生远处转移24例，主要转移至肝、肺和骨，其中肝转移最多见，占79.2%(19/24)。胰岛素瘤和NF-pNETs分化程度和分期比较，差异有统计学意义(表1)。并且NF-pNETs Ki-67指数为(16.5±21.8)%，与胰岛素瘤Ki-67指数(4.3±4.2)%相比，差异有统计学意义(t=4.730，P<0.001)。嗜铬粒素A(CgA)、突触素(Syn)、CD56和神经元特异性烯醇化酶(NSE)免疫组化阳性率分别为65.9%(91/138)、99.4%(156/157)、72.7%(16/22)和98.0%(147/150)。

表1 pNETs WHO分级与AJCC分期 例

2.4治疗结果及预后因素分析所有患者手术恢复后顺利出院。术后主要并发症为胰瘘(7例)、胃瘘(3例)、腹腔内出血(2例)和假性囊肿(1例)。患者1、3和5 a累积生存率分别为98.2%、93.2%和85.3%。共138例患者获得随访，胰岛素瘤患者中1例死于肝转移，NF-pNETs患者中9例死于肿瘤转移或进展，余128例患者随访结束时仍然存活。结果(表2)显示，年龄、肿瘤有无功能、WHO分级、AJCC分期及有无淋巴结转移与预后有关。

表2 不同特征人群生存曲线的比较

#:15例肿瘤部位不明患者被剔除；△：7例肿瘤直径不明患者被剔除

3 讨论

pNETs是一类罕见的、高异质性的肿瘤，随着诊断技术的提高以及临床医生对其认识的加深，其确诊率不断增加。Fan等[2]基于国内的多中心数据分析结果显示，pNETs在GEP-NETs中占31.5%，发病年龄主要集中在50～60岁。本组患者发病年龄主要集中在45～55岁。

胰岛素瘤由于其特异性分泌胰岛素所造成的内源性低血糖症，大多数患者表现为典型的Whipple三联征[3]。本研究中误诊率较高，可能是由于胰岛素瘤平均直径偏小，且低血糖产生的非特异性精神症状如视物模糊、抽搐、发作性意识丧失等易与脑血管病、癫痫等疾病相混淆。首诊医生应提高对此病的认识，术前对于考虑胰岛素瘤可能的患者，IRI/G大于0.3具有诊断意义。NF-pNETs起病隐匿，常为偶然发现，早期症状不明显，有症状者多数以非特异性上腹部不适(腹痛或腹胀)就诊，肿瘤体积较大者可压迫胆管引起黄疸。CEA、CA-199、CA-125等肿瘤标志物阳性率较低，对此类肿瘤的辅助诊断未发现有提示作用，但有研究[4]显示存在1种及以上标志物升高的患者预后更差。据报道[5]40%～45%的pNETs在诊断时已发生肝转移。

影像学检查作为诊断pNETs的重要手段，为临床医生提供了重要的定性与定位信息。本研究中，腹部超声的检出率最低，对胰岛素瘤检出率仅有18.3%，可能与胰腺位置较深且瘤体偏小和医生的检查水平有关。本研究中CT与MRI对pNETs的检出率较高。有研究[6]发现MRI对于小病灶F-pNETs(<1 cm)和肝转移灶有更好的敏感度和特异度。4例患者术前增强CT误诊为胰腺实性假乳头状瘤，可能与pNETs多呈囊实性病变有关，且部分肿瘤内伴有钙化、囊变也对诊断造成了影响。1例误诊为胰腺癌，这可能是由于绝大多数pNETs为富血供肿瘤，但随着其分化程度降低，肿瘤内部血供变差，与乏血供的胰腺癌强化类型相似，易造成误诊[7]。

病理学诊断pNETs必须包括免疫组化标记物CgA和Syn[8]，本研究中CgA阳性率仅为65.9%；而Syn阳性率高达99.4%，是诊断pNETs的可靠标记物，结合CD56、NSE、CD10等项目有助于与其他胰腺肿瘤如胰腺腺泡细胞癌、实性假乳头状瘤相鉴别[9]。NF-pNETs与胰岛素瘤比较，肿瘤直径更大，Ki-67指数更高，分级、分期偏晚。

对于F-pNETs以及直径大于2 cm的NF-pNETs，根治性切除应作为首选治疗方法，其目的在于改善激素分泌引起的临床综合征或减少肿瘤负荷。而对于直径小、恶性程度低的NF-pNETs，选择随访观察还是积极外科治疗仍存在争议[10]。虽然本研究结果显示肿瘤直径与预后无关，但有研究[11]发现，随着肿瘤直径增大，术后复发风险显著提高，可能间接地影响预后。对于已发生远处转移的患者，本研究多选择放化疗、生物治疗、靶向治疗等综合性治疗。有研究[12]报道仅发生肝转移的患者，肿瘤原发灶联合转移灶切除能够有效提高患者预后以及改善症状，即使是G3患者仍能从中获益。本研究中患者1、3及5 a累积生存率分别为98.2%、93.2%及85.3%，年龄、肿瘤有无功能、AJCC分期和有无淋巴结转移与预后有关。

本研究中G3患者5 a累积生存率为51.0%，低于G1与G2患者。而Deng等[13]的研究结果显示G1患者5 a累积生存率显著高于G2患者。这可能是由于pNETs异质性程度较高，在G2范围内肿瘤的生物学行为差异性较大，从而造成部分研究结果不一致。有学者[14]提出以Ki-67指数为5%作为新的判定值定义G2后，对G1/G2患者的预后预测效能显著提高。本研究中AJCC分期Ⅰ、Ⅱ期患者随访过程中无死亡。

综上所述，pNETs异质性程度高，临床表现多样。CT或MRI是可靠的影像学检查方法，免疫组化检查有助于鉴别诊断。根治性切除是非转移患者的首选治疗方法。pNETs总体预后较好，发病年龄、肿瘤有无功能、WHO分级、AJCC分期及有无淋巴结转移是影响预后的因素。与胰岛素瘤相比，NF-pNETs起病隐匿，恶性程度较高，预后较差，需要广大临床医生提高对其认识，合理选择治疗方案，以改善患者预后。