黄芪桂枝五物汤治疗类风湿关节炎临床疗效的Meta分析

蒋总 唐芳 马武开 卢向阳 陈琳英 李宇 兰维娅 姚晓玲 樊梅 蔡鑫

【摘 要】目的：探讨黄芪桂枝五物汤治疗类风湿关节炎的临床疗效。方法：计算机检索中国知网（CNKI）、万方（WANFANG）、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Pumbed、Medline等数据库，以黄芪桂枝五物汤加减联合常规西药治疗类风湿关节炎随机对照试验（RCT）为研究对象，检索时间为数据库建立至2018年12月。文献提取和验证由2位研究员独立完成，提取文献资料及评估偏倚风险，并采用RevMan 5.3软件进行RCT的定向合成。结果：共纳入11个RCT研究，总样本量为935例，其中试验组475例，对照组460例。Meta分析结果显示，黄芪桂枝五物汤联合西药能提高疗效（RR = 1.30，95%CI = [1.22，1.39]，P < 0.000 01），且黄芪桂枝五物汤联合西药改善晨僵时间（WMD = -1.02，95%CI = [-1.99，-0.05]，P = 0.04）、C-反应蛋白（WMD = -0.61，95%CI =[-0.99，-0.24]，P = 0.001）、类风湿因子（WMD = -0.19，95%CI = [-0.37，-0.00]，P = 0.05）均优于常规西药组，但2组红细胞沉降率（WMD = -0.16，95%CI =[-0.80，0.47]，P = 0.61）差异无统计学意义。5篇文献提及不良反应，其余6篇未提及。结论：黄芪桂枝五物汤联合西药治疗类风湿关节炎比单用西药有更好的疗效，且不良反应显著降低。

【关键词】 关节炎，类风湿;黄芪桂枝五物汤;随机对照试验;Meta分析

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种自身免疫性疾病，女性发病率高于男性，其特征为持续性的滑膜炎，最终导致关节的损伤、畸形以及器官受累[1-2]。因其发病机制尚未明确，临床治疗主要以缓解疼痛、延缓关节破坏、保护器官为主[3-4]，主要治疗药物有改善病情抗风湿药（DMARDs）、非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素和生物制剂[5]，由于药物不良反应的可预见性以及疗效的不确切性，导致患者依从性较差，临床治疗甚为困难。RA属中医学“痹证”范畴，追溯至东汉时期张仲景所著《金匮要略·血痹虚劳病脉证治篇》云：“痹者，卑也，着也。正气卑弱，而血液有沉着之象，故曰痹。”其以遣方黄芪桂枝五物汤论治，疗效显著，为后世医家所尊崇。

有许多临床研究报道黄芪桂枝五物汤治疗RA疗效可靠[6]，且联合常规西药治疗也有疗效[7]，但缺乏有力证据。因此，笔者收集了黄芪桂枝五物汤加减联合西药治疗RA的国内外随机对照试验（RCT），按照国际Cochrane协作网的系统评价方法，通过Meta分析进行疗效及安全性分析。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索中国知网（CNKI）、万方（WANFANG）、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Pumbed、Medline等数据库，检索时间为数据库建立至2018年12月，搜集黄芪桂枝五物汤联合常规西药治疗RA的RCT文献。采用主题词结合自由词检索方式，中文检索词为“黄芪桂枝五物汤”“黄芪桂枝五物汤加减”“类风湿关节炎（RA）”“随机对照试验”等;英文检索词包括“HuangQi Guizhi Wuwu Decoction”“Rheumatoid arthritis”“randomized controlled trial”等。

1.2 纳入标准 ①文献类型：RCT，不论是否受盲。②试验对象：符合RA诊断标准的所有患者。③干预措施：治疗组采用黄芪桂枝五物汤或黄芪桂枝五物汤加减配合常规西药治疗，对照组为治療组的西药治疗。④结局指标：主要指标为有效率，次要指标为红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、晨僵时间、类风湿因子（RF）。

1.3 排除标准 ①研究指标数据不完善的文献，如缺少标准差;②对照组为非西药治疗的文献，如中成药;③治疗组与对照组西药用药不符合的文献;④治疗组单用黄芪桂枝五物汤治疗，对照组单用西药治疗的文献。

1.4 文献筛选、资料提取及质量评价 由2名研究员根据研究方法检索文献，得到文献后要求独立阅读文献一般资料、纳入标准、研究方法及结果，根据预先制定所需资料表格判断是否纳入研究，根据2名研究员判断结果再次统计纳入研究文献，当文献取舍存在分歧时通过探讨或者征求第3位研究员意见。质量评价采用Cochrane协作网提供的质量评价方法。

1.5 统计学方法 采用Cochrane系统评价软件RevMan 5.3进行Meta分析，对主要指标有效率采用二分类数据RR作为效应量，并绘制森林图及倒漏斗图;次要指标ESR、CRP、晨僵时间、RF为连续变量类数据，使用SMD作为效应量，并绘制相应的森林图。两者均以95%置信区间（CI）表示。本研究为异质性检验，假设I2的显著性水平为50%，根据I2值采用固定效应模型分析（I2≤50%且P > 0.1）、随机效应模型合并结果（I2 > 50%）。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索到文献421篇，均为中文文献，2位研究员独立初读后剔除不需要的文献213篇，剩余208篇通过阅读文献摘要排除150篇（基础研究31篇、综述74篇、非RCT45篇），剩余22篇通读全文，排除11篇（无相应指标7篇，试验设计不符4篇），最后纳入文献11篇[7-17]。

2.2 纳入研究文献的基本特征 纳入研究文献的基本特征见表1。

2.3 纳入研究文献的质量评价 纳入研究文献的质量评价见表2。

2.4 纳入研究文献的偏倚风险评价 采用Cochrane协作网提供的“RCT偏倚风险评估”工具进行偏倚风险评价，3篇文献[7，9，16]为随机数字表法，但方法不排除可控性，其余研究均为随机分配，均考虑高风险。11篇文献均未提及分配隐藏方法及盲法，1篇文献[15]无失访、退出人数，其余均未提及。风险偏倚评价结果见图1。

2.5 Meta分析结果

2.5.1 2组患者有效率比较 11篇文献[7-17]采用有效率为结局指标，共纳入935例患者，其中治疗组475例，对照组460例。各研究之间不存在异质性（P = 0.31，I2 = 14%），采用固定效应模型合并数据。对照组和治疗组有效率比较，差异有统计学意义（RR = 1.30，95%CI = [1.22，1.39]，P < 0.000 01）。见图2。

2.5.2 2组患者晨僵时间比较 8篇文献[7，10-12，14-17]可以对晨僵时间进行合并分析，共纳入710例患者，其中治疗组357例，对照组353例。纳入研究有异质性（I2 = 97%，P < 0.000 01），故采用随机效应模型，合并效应值（WMD = -1.02，95%CI = [-1.99，-0.05]，P = 0.04），差异有统计学意义，说明在缓解晨僵时间方面治疗组优于对照组。见图3。

2.5.3 2组患者ESR比较 5篇文献[7，11，15-17]可以对ESR进行合并分析，共纳入464例患者，其中治疗组234例，对照组230例。纳入研究有异质性（P < 0.000 01，I2 = 91%），故使用随机效应模型，合并效应值（WMD = -0.16，95%CI = [-0.80，0.47]，P = 0.61），差异无统计学意义，说明在改善ESR上治疗组与对照组无明显差异。见图4。

2.5.4 2组患者CRP比较 4篇文献[7，11，15-16]可以对CRP进行合并分析，共纳入404例患者，其中治疗组203例，对照组201例。纳入研究有异质性（P = 0.02，I2 = 69%），故使用随机效应模型，合并效应值（WMD = -0.61，95%CI = [-0.99，-0.24]，P = 0.001），差异有统计学意义，说明在改善CRP上治疗组优于对照组。见图5。

2.5.5 2组患者RF比较 5篇文献[7，11，15-17]可以对RF进行合并分析，共纳入464例患者，其中治疗组234例，对照组234例。纳入研究不存在异质性（P = 0.69，I2= 0%），故使用固定效应模型，合并效应值（WMD = -0.19，95%CI = [-0.37，-0.00]，P = 0.05），差异有统计学意义，说明在改善RF上治疗组优于对照组。见图6。

2.6 发表偏倚分析 以有效率为指标，以其RR值为横坐标，以其SE（log[RR]）值为纵坐标制作漏斗图，发表偏倚分析示偏倚较小，提示治疗组疗效高于对照组，见图7。

2.7 安全性分析 共有5篇文献[8，9，11，15-16]描述了不良反应的发生情况，其中胃肠道反应治疗组4例，对照组11例，2组均提及肝肾功能损害、白细胞降低、高血压等不良反应，但治疗组均低于对照组。

3 讨 论

RA是由滑膜炎、血管翳等引起关节一系列生态学及形态学的改变[18]，目前尚无根治药物，治疗以改善生活质量、延缓破坏为主。黄芪桂枝五物汤之黄芪味甘、性微温，起升阳固表、养血通经之功，为君药，现代药理学研究提示，黄芪有抗炎、提高免疫之功[19]，与味甘能缓能和、升阳固表之本相似;桂枝味辛甘、性温，辛温以宣通，助黄芪之阳气外达透表解邪，桂枝得黄芪增强祛痹之功;芍药味微苦、性微寒，在方中起缓急止痛之功，与桂枝合用调和营卫，养血通痹，是为臣;生姜性辛温，外可散风邪，内可助阳宣痹，现代药理学研究表明，生姜有抗氧化和清除自由基作用，尚有止痛之功[20];大枣味甘、性温，为调和诸药、营卫之品，且资黄芪、芍药益氣温阳之功，扶桂枝、芍药调和营卫之意，为佐使。全方共达扶正祛邪、宣通止痛之功，可抗炎止痛、提高免疫力，实为临床用药之选。

本研究结果显示，黄芪桂枝五物汤联合西药无论从治疗效果、实验室指标（CRP、RF）方面均优于常规西药治疗，且安全性及不良反应明显降低，具有临床推广性。但由于本研究文献质量、样本量、疗效结局指标的局限性，纳入文献原始研究方法的不确定性、随机性，导致黄芪桂枝五物汤联合常规西药治疗RA疗效证据有待提高，仍需高质量、大样本文献支持。

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收稿日期：2019-02-13;修回日期：2019-04-01