甲氨蝶呤和阿维A治疗银屑病效果比较的Meta分析

罗丽敏　李军　刘劲松

[摘要] 目的 系统评价甲氨蝶呤和阿维A治疗银屑病的有效性和安全性。 方法 计算机检索Medline、Cochrane图书馆、EMbase、维普、中国期刊和万方数字化期刊全文数据库，纳入甲氨蝶呤对比阿维A治疗银屑病的随机对照试验，采用RevMan 5.1软件进行Meta分析。 结果 共纳入12篇随机对照试验，包括共877例患者。Meta分析显示：甲氨蝶呤组6周的疗效与阿维A组比较，差异无统计学意义（OR = 1.21，95%CI：0.51～2.87，P = 0.66）；治疗8周时，甲氨蝶呤组疗效低于阿维A组（OR = 0.17，95%CI：0.04～0.72，P = 0.02）；治疗12周时，甲氨蝶呤组疗效明显高于阿维A组（OR = 3.20，95%CI：1.93～5.31，P < 0.000 01）。甲氨蝶呤组不良反应明显低于阿维A组（OR = 0.14，95%CI：0.04～0.52，P = 0.004）。甲氨蝶呤组与阿维A组治疗银屑病的复发率比较差异无统计学意义（OR = 1.23，95%CI：0.17～8.98，P = 0.84）。 结论 甲氨蝶呤长期治疗银屑病的效果优于阿维A，甲氨蝶呤不良反应明显低于阿维A，二者复发率差异不明显。上述结论尚需要更多高质量的随机对照试验验证。

[关键词] 甲氨蝶呤；阿维A；银屑病；Meta分析；随机对照试验

[中图分类号] R758.63 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）10（b）-0136-04

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and security of Methotrexate and Acitretin for psoriasis systematically. Methods The randomized controlled trials （RCTs） of Methotrexate and Acitretin for psoriasis from the Medline， the Cochrane library， EMbase， VIP， CNKI and Wanfang data were collected. The Cochrane Collaboration RevMan 5.1 software was used for Meta analysis. Results There were 12 randomized controlled trials involving 877 patients. The Meta analysis showed that the efficacies of Methotrexate and Acitretin at the end of the 6th week had no statistic difference respectively （OR = 1.21， 95%CI： 0.51-2.87， P = 0.66）； but for the 8th week， the Methotrexate group was slightly lower than the Acitretin group （OR = 0.17， 95%CI： 0.04-0.72， P = 0.02）； for the 12th week， the efficacy of the Methotrexate group was obviously higher than that of the Acitretin group （OR = 3.20， 95%CI： 1.93-5.31， P < 0.000 01）. It also revealed that the incidence of adverse effects of the Methotrexate group was obviously lower than that of the Acitretin group （OR = 0.14， 95%CI： 0.04-0.52， P = 0.004）， but there was no difference of the recurrence incidence between the two groups （OR = 1.23， 95%CI： 0.17-8.98， P = 0.84）. Conclusion Methotrexate is more efficient than Acitretin in the long term therapy， the incidence of adverse effects of Methotrexate is obviously lower than Acitretin， but there is no difference between the recurrence incidence of Methotrexate and Acitretin. More high quality RCTs are required to verify these conclusions.

[Key words] Methotrexate； Acitretin； Psoriasis； Meta Analysis； Randomized controlled trials

银屑病是皮肤科常见的红斑鳞屑性疾病，发病率较高，其病因及发病机制尚不清楚，病情常反复发作，严重者影响患者的生理及心理健康。甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）和阿维A作为治疗银屑病的常规药物，MTX长期用药可导致肝纤维化、骨髓抑制等不良反应，且停药后病情易反复，而阿维A育龄妇女服用后可导致胎儿畸形，长期应用则可引起皮肤黏膜干燥、脱屑、肝脏损害等不良反应而使它们的应用受到进一步的限制[1]。本研究拟对MTX和阿维A治疗银屑病的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）进行系统评价，以期为临床治疗提供更多参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

纳入研究为RCT，无论是否隐藏或采用盲法，研究对象是临床诊断为银屑病的患者，组间均衡性较好，具有可比性。干预措施：MTX组患者给予MTX治疗，阿维A组患者给予阿维A胶囊口服。结局指标：采用银屑病皮损面积和严重性指数评分判定疗效，皮损消退≥90%为痊愈；皮损消退60%～<90%为显效；皮损消退30%～<60%为有效；皮损消退<30%或无变化为无效。临床总有效率=（痊愈病例数+显效病例数）/总例数×100%。同时观察治疗期间不良反应的发生率，并随访复发率。

1.2 排除标准

排除标准包括以下几点：①对MTX或阿维A过敏。②患有严重心、肝、肾及血液系统疾病。③治疗中MTX或阿维A与其他药物联用的试验。④重复报道、研究质量差、样本量过小及无法得到原始数据的文献。

1.3 文献检索

计算机检索Medline、Cochrane图书馆、EMbase、维普、中国期刊和万方数字化期刊全文数据库，检索时间跨度为1988年1月～2015年6月。英文检索词包括“psoriasis”“methotrexate”“acitretin”“random”，中文检索词包括“银屑病”“甲氨蝶呤”“阿维A”“随机”。手工查找检索文献的参考文献。

1.4 文献筛选及质量评价

由两名研究人员独立进行筛选，确定是否纳入，如意见不一致，双方讨论解决，必要时由第三方仲裁。对入选文献进行数据提取，包括第一作者、治疗组和对照组患者的基线情况、干预措施、结局指标、失访及其处理等。研究的方法学质量分析按照随机对照试验Jadad质量评分法的4条质量评价标准进行[2]。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.1软件进行Meta分析。纳入研究间的异质性检验采用χ2检验。若无统计学异质性（P > 0.1，I2 < 50%），采用固定效应模型；否则需分析导致异质性的可能原因，如研究具有临床一致性，则采用随机效应模型。若纳入文献异质性过大，不能进行Meta分析，则作描述性分析。资料以比值比（odds ratio，OR）及95%置信区间（confidence interval，CI）表示，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

检索收集到相关文献265篇，其中包括中文88篇，英文177篇，利用EndNote软件去除重复文献并通过阅读标题、摘要、全文，排除非RCT、个案报道、综述、会议文章及研究结果不准确的文献，最终纳入12个RCT[3-14]，11篇中文文献，1篇英文文献，共877例患者，其中MTX组408例，阿维A组469例。见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

2.2.1 纳入研究的一般情况

纳入研究的一般情况见表1。

2.2.2 纳入文献的质量评价

所有研究均提及随机分组，但仅2个研究[4，14]描述了具体的随机方法。所有研究均未提及盲法及分配隐藏。仅2个研究[9，14]提及退出与失访情况。1个研究[14]详细描述了失访并给出了具体原因，其余研究无中途退出。纳入试验具基线相似性。见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 MTX和阿维A治疗银屑病的疗效评价

2.3.1.1 6周疗效 2个研究[8，11]对MTX和阿维A治疗银屑病6周的疗效进行比较，研究间无统计学异质性（P = 0.94，I2 = 0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示MTX组和阿维A组差异无统计学意义（OR = 1.21，95%CI：0.51～2.87，P = 0.66）。见图2。

2.3.1.2 8周疗效 3个研究[10，12-13]对MTX和阿维A治疗银屑病8周的疗效进行比较，研究间存在异质性（P = 0.04，I2 = 69%），采用随机效应模式进行Meta分析，结果显示MTX组疗效低于阿维A组（OR = 0.17，95%CI：0.04～0.72，P = 0.02）。见图3。

2.3.1.3 12周疗效 5个研究[3，5，7，9，14]对MTX和阿维A治疗银屑病12周的疗效进行比较，研究间无统计学异质性（P = 0.17，I2 = 38%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示MTX组疗效明显高于阿维A组（OR = 3.20，95%CI：1.93～5.31，P < 0.000 01）。见图4。

2.3.1.4 其他 1个研究[4]因未给出明确的治疗周期，未进行比较；只有1个研究[6]分析了MTX和阿维A治疗银屑病10周的疗效，未进行比较。

2.3.2 MTX和阿维A治疗银屑病的不良反应评价

12个研究[3-14]均对不良反应进行了描述，其中，9个研究[4-5，7-12，14]对MTX和阿维A治疗银屑病的不良反应进行了比较，研究间存在异质性（P < 0.000 01，I2 = 90%），采用随机效应模式进行Meta分析，结果显示MTX组不良反应明显低于阿维A组（OR = 0.14，95%CI：0.04～0.52，P = 0.004）。见图5。

2.3.3 MTX和阿维A治疗银屑病的复发率比较

3个研究[6，9-10]对复发率进行了比较，研究间存在异质性（P = 0.02，I2 = 76%），采用随机效应模式进行Meta分析，结果显示MTX组与阿维A组治疗银屑病的复发率差异无统计学意义（OR = 1.23，95%CI：0.17～8.98，P = 0.84）。见图6。

3 讨论

银屑病是皮肤科常见的慢性复发性红斑鳞屑性疾病，发病机制尚不明确，遗传因素、环境因素及免疫因素等多种因素均可能能与疾病的进程[15-17]。我国1984年流行病学调查发现银屑病的总患病率为0.123%[18]，而至2010年患病率高达0.47%[19]，银屑病病情反复发作，可累及患者皮肤、指趾甲、黏膜和关节，严重影响患者的生理及心理健康[20]。

MTX和阿维A作为治疗中重度银屑病的常规药物，均存在不同程度的不良反应，且停药后病情易反复[1]，因而在临床使用中孰优孰劣尚未有定论。本研究共纳入12篇RCT，Meta分析结果提示：在短期治疗时（6周），MTX的疗效与阿维A相当（P = 0.66），复发率差异不大；在治疗8周时MTX组疗效略低于阿维A组（P = 0.02），复发率相当；在长期治疗时（治疗12周），MTX口服疗效明显高于阿维A（OR = 3.20，P < 0.000 01），复发率未增加。分析提示在银屑病患者长期治疗中，由于MTX疗效要优于阿维A，而复发率两者无明显差异，故推荐使用MTX。此外，笔者对MTX和阿维A治疗银屑病的安全性进行了比较，结果显示，MTX不良反应明显低于阿维A（OR = 0.14，95%CI：0.04～0.52，P = 0.004）。从这一点上来讲，MTX比阿维A在治疗银屑病方面更安全，但应注意积极预防肝纤维化、骨髓抑制和恶性肿瘤等严重并发症的发生。

然而，文献报道的不良反应也可能是MTX或阿维A的副作用或毒性反应；虽然所有的RCT均提及“随机”，但只有2篇文献[4，14]描述了具体的随机方法，所以，随机方法的设计方式亦可能对分析结果造成影响；由于纳入研究数量较少，研究样本较小，所有研究均未提及盲法及分配隐藏，研究间干预措施及指标评价时间各异，各研究可能存在发表偏倚，故尚需更多高质量的大样本多中心、双盲RCT来加以证实和重新评价，以提供更为可靠的循证依据。

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（收稿日期：2016-07-11 本文编辑：张瑜杰）