中药治疗亚健康随机对照试验的方法学和质量评价研究

赵君+廖星+赵晖+李志更+汪南玥+王利敏

[摘要]系統评价中药治疗亚健康随机对照试验文献的方法学质量，为改进该领域研究设计、提高临床试验水平及进行系统评价提供参考。计算机全面检索9个中外数据库（检索时限为建库时间至 2016年2月29日），收集关于中药治疗亚健康的临床随机对照试验文献，根据Cochrane Handbook 5.1进行文献筛选、资料提取，再结合CONSORT声明和CONSORT for traditional Chinese medicine（TCM）声明进行质量评价。该研究共纳入72篇文献，对其进行了质量评价，67个（93.05%）研究描述了组间基线资料可比性，39个（54.17%）研究报告了统一的诊断标准，28个（38.89%）研究报告了统一的疗效标准；4个（5.55%）研究提到为多中心研究、19个（26.38%）研究交代了随机分配方法、6个（8.33%）研究运用了随机分配隐藏、15个（20.83%）研究采用了盲法；3个（4.17%）研究详细报告样本含量的估算，5个（6.94%）研究样本总量>200；19个（26.38%）研究报告了病例退出、脱落、失访的人数，但只有2个研究采用了ITT分析；10个（13.89%）研究报告了随访结果；所有研究均未报告试验注册及试验方案，48个（66.7%）研究报告了所有期望的结局指标；26个（36.11%）研究报告了不良反应和不良事件；4个研究（5.56%）报告了依从性。该评价的中药治疗亚健康随机对照临床试验研究质量总体不高，均存在不同程度的方法学缺陷，因此仍有必要强调随机、对照、盲法等原则在随机对照试验研究中的正确运用，同时按照国际规范标准进行报告。

[关键词]亚健康； 随机对照试验； 中药； 方法学； 质量评价

[Abstract]To evaluate the methodological quality of the randomized controlled trials（RCTs） for traditional Chinese medicines for treatment of sub-health， in order to provide a scientific basis for the improvement of clinical trials and systematic review. Such databases as CNKI， CBM， VIP， Wanfang， EMbase， Medline， Clinical Trials， Web of Science and Cochrane Library were searched for RCTS for traditional Chinese medicines for treatment of sub-health between the time of establishment and February 29， 2016. Cochrane Handbook 5.1 was used to screen literatures and extract data， and CONSORT statement and CONSORT for traditional Chinese medicine statement were adopted as the basis for quality evaluation. Among the 72 RCTs included in this study， 67 （93.05%） trials described the inter-group baseline data comparability， 39（54.17%） trials described the unified diagnostic criteria， 28（38.89%） trials described the unified standards of efficacy， 4 （5.55%） trials mentioned the multi-center study， 19（26.38%） trials disclosed the random distribution method， 6（8.33%） trials used the random distribution concealment， 15（20.83%） trials adopted the method of blindness， 3（4.17%） study reported the sample size estimation in details， 5 （6.94%） trials showed a sample size of more than two hundred， 19（26.38%） trials reported the number of withdrawal， defluxion cases and those lost to follow-up， but only 2 trials adopted the ITT analysis，10（13.89%） trials reported the follow-up results， none of the trial reported the test registration and the test protocol， 48（66.7%） trials reported all of the indicators of expected outcomes， 26（36.11%） trials reported the adverse reactions and adverse events， and 4（5.56%） trials reported patient compliance. The overall quality of these randomized controlled trials for traditional Chinese medicines for treatment of sub-health is low， with methodological defects in different degrees. Therefore， it is still necessary to emphasize the correct application of principles such as blindness， randomization and control in RCTs， while requiring reporting in accordance with international standards.

[Key words]sub-health； randomized controlled trial； traditional Chinese medicine； methodology； quality evaluation

doi：10.4268/cjcmm20162125

目前中医学应用整体观念和辨证论治，采用中药、针灸、推拿和养生保健等多种干预手段，通过病例对照研究、队列研究、随机对照研究等不同研究设计^[1-3]，开展了一系列亚健康临床研究，目的在于获得高级别临床证据来证明中医药干预亚健康的临床疗效优势，但其研究质量高低尚不甚清楚，还有待评价。高质量的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）被视为高级别的临床证据，是获得真实可靠结论的重要保证，被公认为评价干预措施疗效的“金标准”。鉴于此，为深入了解中药治疗亚健康临床试验的质量，本研究从随机对照试验文献入手，调查和评价现有中药治疗亚健康随机对照试验方法的运用情况，以明确本领域临床试验存在的主要问题，为改进研究设计和提高临床研究质量及下一步的系统评价提供参考。

1 材料和方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

研究类型：中药治疗亚健康的随机对照试验，不限定语言或发表形式；研究对象：研究报告中提及为亚健康患者，不受年龄、性别及种族的限制；干预措施：对照组为西医治疗、中药治疗、安慰剂对照、空白对照及其他疗法，试验组为中药、中药联合其他中药、中药联合其他疗法以及在对照组的基础上加用中药，其中中药包括辨证论治复方、中成药、中草药、中药有效成分提取物等各类中药剂型，不限使用方法；结局指标：主要指标为总有效率、症状评分，次要指标为生存质量、停减率、安全性评价、依从性及其他相关疗效指标。

1.1.2 排除标准

诊断为亚健康但亚健康症状并不突出的文献；数据有误文献；无法获取全文的文献；重复发表或数据重复的文献（保留最新、最全的，剔除重复的）；其他不相关的文献。

1.2 文献检索

计算机检索数据库包括中文数据库和外文数据库。中文文献检索中国知网数据库（China national knowledge infrastructure database，CNKI）、中国生物医学文献数据库网络版（Chinese biomedical literature database，CBM）、重庆维普中文科技期刊数据库（Chongqing VIP Chinese science and technology periodical database，VIP），万方数据库（Wanfang database）。外文文献检索EMbase，Medline，ClinicalTrials，Web of Science，Cochrane Library（检索时限为建库时间至 2016年2月29日），并检索会议论文、学位论文等灰色文献，检索时限为建库时间至 2016年2月29日。采用篇名、全文相结合的方式进行检索。中文检索词为“亚健康”、“次健康”、“中医”、“中药”；英文检索词为“subhealth”，“sub-health”，“sub health”。中文數据库以CNKI为例：（题名=亚健康and全文=中医）或者（题名=亚健康and全文=中药）或者（题名=次健康and全文=中医）或者（题名=次健康 and 题名=中药）。英文数据库以Medline为例：“subhealth”[Title] OR “sub-health” [Title] OR “sub health” [Title]。

1.3 资料提取

由2位研究者根据纳入标准、排除标准独立筛选文献、提取资料及质量评价并交叉核对，如遇分歧，通过讨论或由第3位研究者裁决。首先阅读所获得文献的标题和摘要进行初筛，排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献进一步阅读全文进行复筛，以确定是否纳入。采用 Excel建立资料提取表提取资料，具体项目主要包括研究文献的方法学特征、人口学基线、干预措施、结局测量和评价指标等。

1.4 纳入文献的方法学质量评价

由2名研究者采用盲法独立对文献的方法学质量进行评价，如遇分歧通过和第三方讨论解决。文献质量根据Cochrane评价手册Handbook 5.1.0中的“偏倚风险评估”工具进行评价：随机分配方法；分配方案隐藏；对研究对象，治疗方案实施者采用盲法；对研究结果测量者采用盲法；结果数据的完整性；选择性报告研究结果；其他偏移来源。最终对文献做出“偏倚风险低”、“偏倚风险高”、“偏倚风险不确定”的判断，并将纳入研究分为A，B，C 3个质量等级。A级：上述条目均为“低风险”；B级：其中任一条或多条质量评价标准为“不清楚”；C级：其中任一条或多条质量评价标准为“高风险”。

1.5 纳入研究的报告质量评价

参照CONSORT声明（2010版）的25个条目^[4]，同时结合中医药临床随机对照试验（randomized controlled trial， RCT）报告规范（CONSORT for TCM）^[5]，并根据本病的特点对相关内容进行评价，主要包括中医证型、治疗组和对照组的干预措施细节、疗程和疗效评价指标等。结合文献增加了作者单位、基金项目、多中心、伦理审批、知情同意、致谢等内容，评价中医RCT 研究的质量。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过电子数据库初步检索出9 141篇文献。将所有文献导入文献管理软件NoteExpress 查重，剩余4 627篇，通过阅读标题和摘要后排除重复文献及符合排除标准文献后，筛选出140篇作为全文本评估。其中非随机对照试验21篇，诊断为亚健康、但主要症状非亚健康表现6篇（膝骨关节炎2篇，乳腺增生1篇，幽门螺杆菌感染1篇，围绝经期2篇），重复发表或数据重复15篇，干预措施不符合9篇，数据有误2篇，无法获取文献3篇，其他不相关文献12篇（药物2篇，临床体会4篇，概述6篇），最终纳入72篇RCT文献，具体筛选流程见图1。

2.2 纳入研究的情况

共纳入72篇文献，其中15篇为硕博士论文^[6-20]，2篇为会议论文^[21-22]，其余55篇为期刊论文^[23-77]。72个研究均为RCT，均在国内进行，涉及9 295例亚健康患者，其中男性患者4 088例（43.98%），女性患者4 366例（46.97%），其余841（9.05%）例不清楚性别。

2.3 方法学质量

根据Cochrane评价手册Handbook 5.1.0中的“偏倚风险评估”工具，对纳入的72个RCT的方法学质量进行评价。

2.3.1 随机分配方法

所有的研究都提到了随机，但只有19个（26.38%）研究交代了随机分配方法，其中5个（6.94%）研究^{[12， 16， 24， 35， 73]}采用计算机产生的随机编码，其余14个（19.44%）研究^{[8， 15， 17， 19-20， 34， 42， 44-45， 47， 58， 62-64]}采用随机数字表法。3个研究^{[29， 31， 33]}采用按就診顺序方法分组，其随机并不是真正意义上的随机。

2.3.2 分配隐藏

6个（8.33%）研究^{[16， 20， 24， 35， 64， 73]}运用了分配隐藏，其中4个研究^{[16， 24， 35， 73]}采用由计算机控制的中央随机，2个研究^{[20， 64]}采用按顺序编号、密封、不透光的信封。4个（5.56%）研究^{[24， 39， 58， 73]}提到为多中心研究。

2.3.3 盲法

15个（20.83%）研究采用盲法，其中有8个研究^{[8， 12， 33， 39， 52， 56， 58， 73]}采用单盲，4个研究^{[8， 12， 39， 58]}指明病人单盲；7个研究^{[10， 16， 20， 24， 35， 50， 64]}采用双盲，除了2个研究^{[10， 50]}仅提及双盲，其余均具体交代实施双盲的方案；1个研究^[68]报告未实施盲法；其他研究是否实施盲法不清楚。

2.3.4 结局数据的完整性

19个（26.39%）研究报告了研究过程中有退出、脱落、剔除的人数，其中有9个研究对其原因进行说明，如未完成研究周期、不愿继续参加临床试验、违背研究方案等原因。有2个（2.78%）研究^{[12， 24]}对研究结果进行意向性分析。10个（13.89%）研究^{[13， 18-19， 24， 39， 58， 62-63， 73-74]}对疗程结束后进行一定时间的随访并公布其随访结果，1个研究^[8]报告治疗后未进行随访，其余61个研究未提及治疗后随访的情况。

2.3.5 选择性报告

所有研究均未对试验注册、试验方案进行报告。48个（66.67%）研究在方法部分列出的结局评价指标在论文的结果部分均有报告。2个研究^{[19， 31]}在方法部分列出对安全性指标进行观测，但结果中未进行报告。其他22个研究因信息不全，难以判断是否存在选择性报告结果。

2.3.6 其他偏倚来源

72个研究中，3个（4.17%）研究详细报告样本含量的估算，其他研究均未提及。研究平均样本量为123.93例，最小样本量26例，最大样本量有1 356例，仅5个（6.94%）研究^{[18， 20-21， 32， 73]}样本总量>200。7个研究^{[27， 36， 46， 49， 51， 54， 71]}未报告性别，4个研究^{[25， 48， 55， 61]}报告性别数据有误但不影响结果。

根据Cochrane评价手册Handbook 5.1.0中的“偏倚风险评估”工具对纳入的研究进行方法质量学评价，得出的结果均为中低质量（B级或者C级）研究，见图2。

2.4 研究设计和报告的现状及问题

CONSORT声明和CONSORT for TCM声明均包括文题及摘要、引言、方法、结果、讨论等部分，分别有25和22个条目。以下根据这些条目，结合本病的临床特点，描述纳入的72个研究在这些方面的设计和报告现状。

2.4.1 文题和摘要

所纳入的72个研究中，仅有4个（5.56%）研究^{[20， 24， 49， 65]}可通过文章标题识别为RCT，24个（33.33%）研究明确提到了所针对的中医证型。54个（75%）研究采用结构式摘要的方式概括试验设计、方法、结果、结论，8个（11.11%）研究^{[21， 23， 37， 53， 57， 66， 71， 76]}没有摘要。

2.4.2 引言

59个研究在引言中提到了研究的科学背景和原理解释，其中仅3个（4.17%）研究^{[20， 38， 52]}在背景中描述所使用的中药组方的依据或提供中药成分的现代药理学依据；32个研究报告有明确的目的或假设。

2.4.3 方法

2.4.3.1 试验设计 72个（100%）研究描述包括分配比例的试验设计；无研究报告描述临床试验启动后，其试验方法上的重要改变及原因，所有试验都按照预定的试验方法进行至结束。

2.4.3.2 受试者 14个（19.44%）研究中仅提到患者为亚健康，未提及诊断标准，58个（80.56%）研究报告了诊断标准，其中39个研究以《亚健康中医临床指南》^[78]为诊断标准， 12个研究根据相关文献诊断为亚健康，3个研究^{[57， 60， 69]}自制或由课题组研制的亚健康量表来评定亚健康，2个研究^{[10， 34]}参照WHO推荐的多功能显微诊断仪评分（MDI）健康评估量表^[79]，1个研究^[62]根据《亚健康分类调治学》^[80]，1个研究^[38]根据《预防医学》^[81]诊断。72个研究中，39个研究未提到中医的辨证分型。另外，关于疗效标准，9个研究未曾提及，63个（87.5%）研究报告了疗效标准，其中28个（38.89%）研究以《中药新药临床研究指导原则》^[82]为疗效标准，6个（8.3%）研究以《中医病证诊断疗效标准》^[83]，3个研究^{[37， 45， 71]}参考相关文献，16个研究自拟疗效标准，10个研究使用相关量表或其他疗效标准。

2.4.3.3 干预措施 纳入的72个研究中，所有试验组的干预措施中均包括中药。中药的剂型有汤、丸、散、丹、饮、膏、胶囊、颗粒剂、中药提取物注射液等，服用方法有口服、代茶饮、足浴、穴位敷贴、穴位注射等途径。一些试验组中除了中药外，还包括西药、中医特色睡眠卫生指导、中医养生指导、运动疗法及心理疏导、健康宣教、饮食睡眠指导等其他非药物干预。对照组的干预方式包括空白对照、安慰剂对照、西药、耳穴、中医特色睡眠卫生指导、单纯有计划的运动疗法、中医特色养生及其他非药物干预。试验药物为汤剂的研究中均未报告中药产地、炮制方法，49个（68.06%）研究报告了剂量、疗程、服药方法。试验药物涉及中药成药、西药的研究中，14个研究报告了生产厂家，6个研究报告了生产批号，2个研究^{[24， 36]}报告了质量控制方法与标准。试验药物为安慰剂的研究中，2个研究^{[20， 36]}报告安慰剂外观、颜色、剂型、质量、味道和气味与试验药物相近，2个研究^{[10， 32]}仅提安慰劑分别为维生素B12、淀粉，另外3个研究^{[8， 12， 24]}仅报告安慰剂包装、剂量一致，其中1个研究^[8]中安慰剂主要成分为维生素C。纳入研究中有4个研究^{[7， 9， 11， 14]}为中药组与空白对照组比较，7个研究^{[8， 10， 12， 20， 24， 32， 36]}为中药组与安慰剂组比较，15个研究为中药组与西药组比较，14个研究为中药组与其他中药组比较，3个研究^{[28， 66-67]}为中药联合西药组与西药组比较，11个研究为中药联合非药物干预组与非药物干预组比较，9个研究为中药结合非药物干预组与西药结合非药物干预组比较，2个研究^{[13， 18]}为中药结合非药物干预组与其他中药结合非药物干预组比较，3个研究^{[16， 39， 58]}为中药结合中医特色睡眠卫生指导组与同种中药组比较，1个研究^[68]为中药口服及足浴组与耳穴结合睡眠指导组比较，1个研究^[71]为中药足浴组与普通热水足浴组比较，1个研究^[31]为中药结合运动疗法组与运动疗法组比较，1个研究^[64]为中药结合中医养生指导组与中医养生指导组比较。

2.4.3.4 结局指标 仅5个（6.94%）研究^{[16， 18， 24， 39， 58]}完整地定义事先确定的主要和次要结局指标。所有试验启动后，试验结局未做任何改变。大部分研究都报告了治疗前后总有效率[总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%]、主要症状评分，部分研究报告了生存质量、睡眠质量、疲劳状态、复发率、停减率、安全性评价、依从性。评分中包括2种情况：主要症状的评分；各类量表的评分。主要症状主要指中医总证候，或某一证候，或亚健康症状等。各类量表包括生存质量评价量表、睡眠质量评价量表、疲劳评价量表、临床医生总印象（CGI）、康奈尔医学指数（CMI）、心理社会应激调查表（PSSG）、症状自评量表（SCL-90）、亚健康评定量表、中医症状量表、亚健康量表评分等；其中生存质量评价量表包括WHOQOL-BREF，WHOQOL-BREF（台湾版），WHOQOL-100，SF-36；睡眠质量评价量表包括匹兹堡睡眠质量指数（PQSI）、阿森斯失眠量表（AIS）、改良睡眠质量评定量表、单纯的睡眠质量评估；疲劳评价量表包括疲劳量表（FS-14）、疲劳观察量表、《多维疲劳量表》（MFI-20）。

2.4.3.5 结果 2个（2.78%）研究^{[24， 31]}使用流程图报告受试者招募流程；58个（80.56%）研究报告具体的招募时间；15个（20.83%）研究用表格报告2组人口学资料和临床特征具有可比性，且多为学位论文，52个（72.22%）研究仅提到基线具有可比性，5个（6.94%）研究^{[21， 54-55， 67， 71]}未提及基线具有可比性；72个研究提供了采用的统计方法（是否正确使用未做调查），没有研究报告结局指标的效应估计值及其精确性（如比值比和95%置信区间）；没有研究告任何其他分析如亚组分析和调整分析结果；仅11个（15.28%）研究探讨了研究存在的局限性，而其余研究均在讨论（或结论）部分提到其干预措施具有良好的效果，而未论述其研究本身的局限性。72个研究分析了试验结果的普遍意义，并给出与结果一致的解释，其中29个研究在文中提到研究结果具有推广性。

2.4.3.6 安全性评价 19个（26.39%）研究对其治疗前后的安全性指标如血尿便常规、肝肾功、心电图等进行了比较，结果均未见异常；共有22个（30.56%）研究对治疗过程中出现的不良反应进行了报告，其中11个（15.28%）研究报告未发生任何不良反应。常见的不良反应有头晕、胃痛、大便干结、月经不调、痤疮、腹胀、轻微腹泻、乏力、轻微恶心、食欲减退、记忆及反应性下降。大部分研究因其不适感较轻，不影响治疗，未做特殊处理。其余50个（69.54%）研究均未提及不良反应。有4个（5.56%）研究^{[13， 18， 35， 72]}报告了不良事件，为轻度恶心、腹泻、腹胀、腹痛等消化道症状，究其原因，1个研究^[35]根据患者自述考虑服药时凉服所致，1个研究^[72]报告是患者过饱所致，2个研究^{[13， 18]}考虑与患者消化道疾病相关，故尚不能对中药治疗亚健康的安全性做出明确结论。

2.4.3.7 依从性 就依从性而言，纳入研究中有4个（5.56%）研究^{[25， 39， 58， 73]}比较纳入例数和完成试验的例数，计算脱落例数，其脱落率分别为15.1%，8.41%，9.91%，10.38%，经检验，2组脱落率比较差异无统计学意义。1个研究^[24]在试验的质量控制与质量保证方面提到对受试者做好解释工作，签署知情同意书，访视及做药物收发记录，保证受试者依从性良好，但研究中存在脱落，而结局指标中并未提到依从性情况。

2.4.3.8 其他信息 4个（5.56%）研究^{[24， 39， 58， 73]}报告为多中心、大样本的随机临床试验。27个（37.5%）研究报告有资金支持，其中14个研究为国家级资金资助，7个为省部级资金资助，6个为市级和其他基金资助。29篇（40.27%）文献的第一作者所属单位是大学和科研机构，5篇作者为省级单位，25篇为市级单位，13篇为县级和其他单位。6个（8.33%）研究报告了试验方案通过单位医学伦理委员会审查，21个（29.17%）研究报告患者签署知情同意，14个（19.44%）研究报告了致谢。

3 讨论

RCT是干预性临床试验中控制偏倚的最佳研究设计，其优点在于减少各种已知和未知的偏倚，增强组间的可比性，被公认为评价干预措施疗效的金标准或标准方法，是评价某种疗法有效性和安全性的可靠依据^[84]。本研究选择随机对照临床试验为评价对象，对中药干预亚健康的临床研究文献进行质量评价，旨在归纳总结当前中药治疗亚健康随机对照临床研究中存在的主要问题，完善临床科研设计，提高亚健康临床试验质量和证据强度及下一步的系统评价提供参考。

3.1 方法學质量评价

①随机方法：研究者虽然均在研究中提到“随机”，但纳入评价的72个RCT中，73.62%的研究均未描述随机分配方法，将导致读者不能准确判断随机分配方法是否合理、正确实施及评价文献的真实性方面产生一定的困难。②随机分配方案的隐藏：仅有6个研究（8.33%）运用了分配隐藏，其他研究对随机分配隐藏的描述十分有限，从而无法判断研究是否执行正确。随机分配隐藏能减少选择性偏移，如未能采用完备的方法隐藏随机分配方案，选择和分配研究对象的研究人员可能有意或无意地将病情轻的患者分配入试验组， 而把病情重的分配入对照组，或相反，从而使该方案不能按计划实施，导致偏倚，损害随机化，严重影响了研究的内部真实性。③盲法：设盲的对象包括受试者、研究者、疗效评估者和数据分析者等，因此，在描述盲法时，一定要清楚地说明设盲的对象及如何实施的，而非简单地描述“单盲”、“双盲”、“三盲”，保证试验的可靠性。盲法是防止偏倚的重要保护措施，尤其是在评价主观性结局指标时^[85]。本研究4个研究指明病人单盲，5个研究交代实施双盲的具体方案，其余研究未提及盲法的运用或仅提及盲法却未交代如何实施，严重影响了研究结果的内部真实性。④结局数据的完整性：19个研究提及病例退出、脱落、失访情况，退出、失访会造成减员偏倚，意向性治疗分析（ITT）可消除减员偏倚，避免扩大疗效，但只有2个研究采用了ITT分析，其他均未采用 ITT分析，导致研究结论的真实性和可信度受到质疑。⑤选择性报告：WHO领导建立的临床试验注册机制是实现临床试验信息透明化的全球性举措之一，也是提高临床试验质量的有力措施^[86]。本研究中所有试验均未对试验注册、试验方案进行报告，不利于提高中医药临床试验质量及试验透明度，不能判断其是否存在潜在的选择性报告偏倚。⑥其他偏倚：全文72个研究中，3个研究报告了样本量的估算，样本含量估算是根据科学、合理的假设来确定的最小观察例数。若样本量的不足降低了检验效能，导致研究结果和结论的信度有限，不能真实地反应研究的总体效应；若样本量过大，则可能浪费有限的资源样本量。因此样本含量在RCTs研究中的重要性必须引起足够的重视。对组间临床基线特征的可比性分析是评价组间均衡的重要方法，15个研究按照CONSORT声明用表格报告2组人口学资料和临床特征具有可比性，52个研究仅提到基线具有可比性，5个研究未提及基线比较情况，不能排除某些重要的混杂因素的干扰，影响组间均衡性。如果纳入2组的研究对象基线资料不均衡（没有可比性），可能使研究结果系统地偏离真实情况（偏倚），得出假阳性或假阴性结论，故临床上应予以重视。

3.2 诊断标准

迄今亚健康的发病机制仍未明确，国际上缺乏诊断标准，目前国内对其诊断也是综合性或排除有关疾病的临床或亚临床诊断标准。纳入评价的研究对本病的诊断标准不统一，大部分研究以《亚健康中医临床指南》^[78]为诊断标准，部分采用学术专著、教材、相关文献的标准，部分参考或根据自制或课题组研制的量表评分等作为诊断标准，还有一部分研究中仅提到患者诊断为亚健康，未提及明确的诊断标准，39个研究在文中未报告疾病的证型，说明亚健康中医临床研究中对诊断标准、辨证分型不够重视。同时，这些差异势必会导致研究资料在一致性与可重复性上存在一定程度缺陷及造成选择性偏倚，均会影响本研究的论证强度。2006年中华中医药学会制定了适合我国国情的《亚健康中医临床指南》，建议我国学者今后的相关研究尽量采取统一的诊断指标与标准，以利于科研结果的分析、重复与交流。

3.3 干预措施

尽管本研究针对的疾病均诊断为亚健康，但由于研究者对本病的中医病因病机认识角度有所差异，其根据整体观、辨证论治的原则，使各研究使用的干预措施各不相同。根据CONSORT for TCM声明，研究中包括试验组和对照组的全部干预措施的具体内容（药物、剂型、剂量、用法、疗程等）。所有研究均未报告中药产地、炮制方法，部分研究报告了药物的生产厂家、生产批号、剂量、剂型、疗程、疗程、质量控制方法与标准。在对照组为安慰剂的研究中，仅2个研究的安慰剂符合标准，而以维生素为安慰剂原料的2个研究，可以说安慰剂是失败的，因为维生素在某种程度上可以作为治疗亚健康的药物。另一方面，干预措施的种类过多，变异性很大，如根据试验组和对照组的干预措施分为9大类，而含有中药的研究，中药有种类、剂型、剂量、疗程等的不同，导致干预措施缺乏标准化，没有统一的治疗方案，研究结果之间在一定程度上缺乏可比性。

3.4 疗效评价及结局指标

仅5个研究完整地定义事先确定的主要和次要结局指标，不能科学、全面反映干预措施的有效性。同时，通过纳入的研究发现，各个研究中干预措施的疗效评价指标，特别是总有效率、临床主要症状改善情况等综合性评价指标并不一致，尤其是针对同一类型（如疲劳、失眠、辨证为某一证型）的亚健康患者。部分研究采用了中医症状积分、主要躯体症状积分、症状评分表、疲劳症状平均分或自拟标准等综合性指标来评价疗效，且这些指标带有一定的主观性，难以得到公认。同时各个研究对同一结局指标的评价也存在着不一致的现象，如对生活质量的评价，采用的量表有WHOQOL-BREF，WHOQOL-BREF（中国台湾版），WHOQOL-100，SF-36等4种，但有的研究仅报告了量表总分，有的报告了生理领域、心理领域、环境领域、社会关系领域评分的评价，有的还报告了生存质量主观感受、健康状况主观感受，导致结果不统一，无法进行分析和比较，这一类的结局指标还包括睡眠质量、疲劳状态。此外，有些文献报告的结局指标数据不完整，研究过程可能夹杂研究者、患者的主观意愿，从而影响结果的准确性，有待纳入更客观、国际公认的指标。

3.5 疗程及治疗后随访

72个研究中只有10个（13.9%）研究进行了治疗后的随访，并对随访结果进行描述，1个研究报告治疗后未进行随访，其他研究均未报告随访的情况。对观察对象未进行随访或随访时间不够长，使得作者无法了解疗程长短对预后的影响、痊愈患者在停药期间是否又复发等因素，最终导致研究结果受到影响，同时也不能突出中药对于该病治疗的优势。

3.6 安全性评价

由于中医药并非绝对安全，中药也会产生副反应，药物之间相互作用可能导致严重后果，因此其安全性问题日渐受到关注。在评价中只有19个研究在治疗前后进行了安全性监测，22个研究报告了不良反应，4个研究报告了不良事件，而大多数纳入研究均未提及中药的不良反应、不良事件及药物间的相互作用，可见中医药在临床试验中的安全性仍未得到重视。可能由于对安全性报告的研究有限，从目前研究结果看，中药的不良反应或不良事件主要表现是轻度胃肠道反应，可能与中药的刺激性、服用方法及患者本身的胃肠道疾病有关，建议患者饭后温服，饭量不宜过饱，减低不良反应或不良事件的发生。

3.7 其他

CONSORT推荐的试验流程图能全面清晰呈现整个试验方案的操作，为研究疗效及结果的真实性提供可靠依据。仅2个研究应用流程图，说明国内研究者对受试者流程的重要性不够重视。

从发表文章的作者单位及经费资助情况来看，亚健康受到国家、学校、医院的重视，但大多数研究为单中心、小样本、不规范的临床观察，有待进行更高质量的RCTs提供更佳证据。14个研究在文中致谢，4个研究提到为“多中心”，体现RCTs需要多个团队合作，才能保证其共同实施，如期完成。

按照医学伦理学要求，其研究方案应经所在单位或上级单位医学伦理委员会审查批准及签署知情同意书^[87]，本研究中报告受试者知情同意的研究21个，通过伦理委员会审批的研究仅6个，说明不仅临床研究本身设计不完善，而且期刊在对论文审校发表方面亦有缺憾。

3.8 对今后研究的启示

近年来，国内开展的中药治疗亚健康的临床研究数量逐渐增多，但研究的方法学质量存在缺陷，证据强度较低。建议今后的研究中应重视临床注册，加强合作与交流；严格规范地设计和实施试验，试验结果中详细报告随机分配方法、分配方案隐藏、盲法的运用及试验中病例的脱落和退出情况；采用公认的国际国内诊断标准纳入病例，并按照该标准确定结局指标，其中对于临床症状改善的评价，尽量采用国际通用的评分量表与客观指标，避免使用主观的复合结局评分指标和自拟疗效评价标准评价疗效；对阴性结果的试验鼓励发表；完整无误地报告试验数据；加强随访，报告长期观察的重要临床结局；重视药物的安全性评价。撰写论文时，临床试验应严格按照国际通用的CONSORT声明进行规范报告，全面提供试验相关信息，有助于提高研究的质量和研究结果的真实度，更好地为中药干预亚健康的临床疗效提供高质量的循证医学依据。

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