沙库巴曲/缬沙坦治疗慢性心力衰竭的临床观察

高扬，栾波，高尧，侯爱洁

随着人口老龄化的发展，慢性心力衰竭的发病率与死亡率均呈现出逐渐升高的趋势，严重威胁人类的健康。慢性心力衰竭（心衰）是指由于心脏在正常收缩或舒张时出现功能障碍，引起静息或负荷时心输出量减少和（或）心腔内压力增高，从而导致的一种以呼吸困难、水肿、乏力等为主要特点的临床综合征[1-7]，是多数心血管疾病的终末阶段。而目前对于慢性心衰的治疗，除了要改善症状以外，还要拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统，抑制心肌重构，降低住院率和死亡率，最终提高生活质量[6]。2016年欧洲心脏病学会在急慢性心力衰竭指南中首次涉及的沙库巴曲/缬沙坦（诺欣妥，Entresto）[8]，是由诺华公司开发的双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，2017年7月起在中国上市[9]。

本研究通过比较沙库巴曲/缬沙坦与缬沙坦联合醛固酮拮抗剂、β受体阻滞剂、洋地黄、利尿药、硝酸酯类等药物治疗慢性心力衰竭，探讨沙库巴曲/缬沙坦治疗慢性心衰的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取辽宁省人民医院心脏中心于2017年10月至2018年2月首次诊治的慢性心衰患者34例，随机分为观察组和对照组，其中观察组男性患者13例，女性4例，共17例；年龄58～83岁，平均年龄（70.53±7.054）岁；根据NYHA分级进行心功能分级：Ⅱ级3例，Ⅲ级7例，Ⅳ级7例。对照组男性患者12例，女性5例，共17例；年龄59～85岁，平均年龄（70±7.508）岁；根据NYHA分级进行心功能分级：Ⅱ级4例，Ⅲ级6例，Ⅳ级7例。运用统计学方法比较观察组及对照组两组患者的一般资料（性别例数、年龄及心功能分级）无统计学差异（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 治疗前两组患者基线资料

1.2 纳入标准①临床诊断明确的慢性心衰患者（NYHAⅡ～Ⅳ级，LVEF≤40%）；②无 ACEI或 ARB 药物服用史；③无肿瘤或自身免疫性疾病；④知情治疗方法并签署知情同意书。

1.3 排除标准①急性心力衰竭；②具有肝肾等重要脏器严重疾病者；③贫血性心脏病、肺源性心脏病、甲状腺功能亢进性心脏病、心肌病、瓣膜性心脏病、先天性心脏疾病、恶性肿瘤及急性心肌梗死引起的心力衰竭；④收缩压＜90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），心率＜55 次/min；⑤高钾血症；⑥具有精神疾病者；⑦依从性差；⑧对本次研究中使用的药物存在严重的禁忌者。

1.4 方法所有患者均给予包括醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂、洋地黄类药物、利尿剂、硝酸酯类药物等在内的一般抗心衰治疗方案，观察组患者在上述治疗方案的基础上加用沙库巴曲/缬沙坦口服，50 mg，2/d，持续8周；对照组患者在上述基础上加用缬沙坦口服，80 mg，1/d，持续8周。所有患者8周后检测血清NT-proBNP水平并评价临床治疗效果及不良反应发生情况。

1.5 检测血清NT-ProBNP水平嘱患者空腹抽取4 ml血液放置于温箱10 min，经3500 r/min、10 min离心后应用电化学法检测血清NT-proBNP的水平。

1.6 观察指标比较观察组及对照组两组患者的临床治疗效果及不良反应发生情况。临床治疗效果判断标准：显效，经过治疗后患者呼吸困难、水肿、乏力症状消失，心功能改善超过2级，或恢复Ⅰ级；有效，经过治疗后患者呼吸困难、水肿、乏力症状有明显减轻，心功能改善≥1级，或恢复情况未达到Ⅰ级；无效，经过治疗后患者呼吸困难、水肿、乏力症状无任何改变或加重，心功能无明显改善甚至恶化。临床治疗总有效=显效+有效。不良反应发生情况则是通过血管性水肿、低血压、高钾血症、肾功能不全四个方面进行判定。

1.7 统计学分析应用SPSS 17.0进行统计学分析，计量资料以（±s）来表示，进行t检验，计数资料用率表示，行χ2检验，P＜0.05，具有统计学意义。

2 结果

2.1 血清NT-ProBNP水平治疗前，观察组患者血清NT-ProBNP水平为（10 356.94±5447.68）pg/ml，对照组为（9518.17±5905.17）pg/ml，两组之间差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组为（3881.59±506.36）pg/ml，对照组为（6278.35±641.05）pg/ml，两组间存在显著性差异，且同组治疗前后也存在显著性差异（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后血清NT-ProBNP水平（x ±s）（pg/ml）

2.2 治疗效果评价观察组与对照组治疗效果详细见表3。观察组治疗总有效率为88.24%，对照组治疗总有效率为70.59%，观察组总有效率明显高于对照组（P＜0.05），二者差异显著，具有统计学意义。

表3 观察组与对照组治疗效果评价（n，%）

2.3 不良反应发生比较观察组与对照组不良反应发生情况见表4。观察组不良反应发生率为11.76%，对照组不良反应发生率为 23.53%，观察组不良反应发生率明显低于对照组（P＜0.05），二者有统计学意义。

表4 观察组与对照不良反应发生比较（n，%)

3 讨论

2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南指出：慢性射血分数降低的心衰患者在没有禁忌症的前提下均应该使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、 β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂组合而成的“金三角”[10]。而心衰患者即使应用优化的“金三角”治疗后，1年的病死率仍超过20%，5年的病死率在50%左右[11]。提示我们应积极探寻新的治疗药物和新的干预靶点来治疗慢性心衰。

沙库巴曲/缬沙坦是由脑啡肽酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）组成的一种双向制剂[12,13]。发生心衰的时候，心室壁的张力随着心脏压力或容量负荷的增加而增加，进而牵拉心肌细胞[14]，利钠肽的分泌随之增加，同时会通过神经体液及内分泌调节引起RAAS的激活。而脑啡肽酶是利钠肽降解的关键酶，使能够发挥促进尿钠排泄、扩张血管的具有生物活性的利钠肽快速降解。它分布广泛，除了主要分布于肾小管近端刷状缘以外，还分布于心肌细胞、平滑肌细胞、中性粒细胞以及血管内皮细胞[15]。心衰发生发展过程中同样离不开RAAS的过度激活作用，RAAS过度激活能够增加炎症反应的发生，进而导致心肌细胞凋亡，最终引起心肌重构。通过沙库巴曲抑制脑啡肽酶对利钠肽的降解作用，可以升高发挥生物活性的利钠肽的水平；通过缬沙坦来抑制RAAS，二者的共同作用使血管扩张，增加尿钠排出并进一步抑制心肌重构，最终达到改善心衰患者生存率的效果。

慢性心衰的患者常因慢性肺淤血或肺水肿引起慢性咳嗽进而导致ACEI类药物使用受限，故本研究选用不引起刺激性咳嗽的ARB类药物进行临床观察与对照。本研究通过观察具有脑啡肽酶和血管紧张素受体双重抑制作用的沙库巴曲/缬沙坦在慢性心衰治疗过程中的治疗效果及不良反应发生情况，发现沙库巴曲/缬沙坦能够显著降低慢性心衰患者血NT-ProBNP水平，对慢性心衰患者疗效显著，安全性高，值得临床上推荐使用，我们将继续在临床中应用并不断的总结经验。