Weill-Marchesani like综合征ADAMTS17基因新发突变1例并文献复习

李甜甜，路明，闫晓玲，苏艳，郝美玲，夏燕婷，周剑

Weill-Marchesani综合征(Weill-Marchesani syndrome,WMS)是一种罕见结缔组织遗传病变，20世纪30年代由Weill和Marchesani首次报道。其遗传方式主要为常染色体显性遗传(包括FBN-1等基因，约占39%)以及常染色体隐性遗传(包括LTBP、ADAMTS4、ADAMTS10等，约占45%)[1]。WMS症状表现为悬韧带异常、球形晶体继发进行性近视、晶体半脱位继发青光眼，全身表现多为矮壮身形、头大颈短、指趾短粗、关节活动度受限，或伴心脏瓣膜异常等。2009年Morales等[2]发现ADAMTS17发生纯合突变时，患者仅表现出身材矮小、悬韧带异常及晶体异位等，故称之为Weill-Marchesani like syndrome，简称WMS-like综合征。现报道2017年8—9月北京中医药大学东方医院眼科诊治WMS-like综合征ADAMTS17基因新发突变1例，并进行文献复习。

1 病例简介

患者，女，34岁。主因“双眼视力进行性下降6个月，眼压升高10 d”以“双眼闭角型青光眼，性质待查”于2017年8月收入院。患者来医院就诊时双眼视物模糊，伴眼痛、头痛，平卧后症状可减轻，眼压：右48 mmHg/左50 mmHg，诉自幼双眼高度近视。身高155 cm，双手指及足趾短小。家族史中父亲有高度近视，姐姐无明显异常表现。入院后，眼科检查：(1)视力，双眼指数/眼前。(2)裂隙灯下检查，角膜透明，双眼前房浅，周边前房<1/4 CT(中央角膜厚度)，双瞳孔区晶状体膨隆透明。(3)超声生物显微镜(UBM)，双眼前房浅，晶体虹膜前移，7/8象限房角粘连关闭(图1)。(4)眼轴，右 23.37 mm/左 23.67 mm。(5)最佳矫正视力，右眼-13.00 DS(球镜)-1.00DC(柱镜)×5°=0.2；左眼-14.00 DS 2.5DC×180°=0.15。(6)视野，右眼近乎全视野缺损，左眼管状视野。(7)光学相干断层扫描(OCT)、彩色眼底照片等提示青光眼性眼底视神经萎缩改变。临床初步诊断为“双眼闭角型青光眼性质待查，双眼视神经萎缩，双眼屈光不正”，予碳酸酐酶抑制剂等抑制房水生成以降低眼压。患者眼压稳定后，为明确病因，散瞳后裂隙灯下观察，可见双眼晶体近球形，半脱位，上方边缘可见，晶体悬韧带松弛(图2)。考虑双眼悬韧带异常，球形晶体半脱位导致瞳孔阻滞引起继发性青光眼。患者先后行双眼“晶体超声乳化吸出+人工晶体悬吊术+房角分离术”。术后视力可恢复至右眼0.2/左眼0.4，眼压正常。出院后予贝美前列腺素及卡替洛尔滴眼液每日2次滴双眼控制眼压。经过3个月定期随访，眼压控制稳定，最佳矫正视力为右眼0.5/左眼0.6。

图1UBM检查示双眼前房浅，晶体虹膜前移，7/8象限房角粘连关闭，1/8象限房角贴附性关闭，明室下窄裂隙开放

图2裂隙灯检查(散瞳后)示双眼角膜透明，双眼前房浅，周边前房<1/4 CT，双瞳孔区晶状体膨隆近球形，半脱位，上方边缘可见，晶体悬韧带松弛

鉴于患者身材矮小、手指脚趾短粗、先天高度近视、球形晶体半脱位、悬韧带松弛，通过文献查阅，高度怀疑WMS。在征求患者及其父亲同意后，对其二者血样进行目的基因区域捕获测序。基因检测结果显示，染色体位置：Chr15-100516363-100516365，转录本编码：NM_139057，核苷酸变化：c.3012_3013delAG，氨基酸变化：p.T1004fs；纯合/杂合：纯合，正常人频率(-)，致病性分析呈致病性变异；遗传方式：常染色体隐性遗传；突变来源：父亲。明确该患者为ADAMTS17(NM_139057)基因纯合突变[c.3012_3013delAG(p.T1004fs)](图3)。这种突变形式在人群中发生率极低，人类基因突变数据库(the human gene mutation database,HGMD)中未见报道。该患者父亲相同位点存在杂合突变。

图3基因检测报告示ADAMTS17基因存在纯合突变，编码区第3012_3013位核苷酸缺失(c.3012_3013delAG)，导致第1004位处苏氨酸发生移码突变(p.T1004fs)

2 讨 论

2.1 致病机制 目前文献报道ADAMTS17基因突变仅可引起WMS-like综合征[2]，由该基因突变导致的WMS-like综合征在眼部主要影响晶体悬韧带稳定性。生理状态下，悬韧带是具有弹性的含原纤维蛋白的微纤丝系统，其功能是将晶体固定于视路中央并参与睫状肌调节晶体形态。悬韧带的形成过程主要是由睫状上皮非色素细胞产生原纤维蛋白在细胞外基质(extracellular matrices,ECM)中形成微纤丝，继而嵌入晶状体囊袋中[3]。ADAMTS17能够促进ECM形成，尤其是原纤维蛋白微纤丝的组装[4-5]。研究发现，ADAMTS17蛋白主要表达在晶体上皮附近，在胚胎时期促进原纤维蛋白FBN-2的分泌并且能够阻止微纤丝过早完成组装，确保悬韧带微纤丝的稳定性[6]。当ADAMTS17发生突变时，悬韧带发育出现缺陷，其稳定性变差，导致晶体异位，引起瞳孔阻滞，继发青光眼；同时，睫状体无法通过其调节晶体形态，导致晶体膨隆，继而出现高度近视。

2.2 临床诊断及鉴别诊断

2.2.1 临床诊断：WMS通常以眼部症状为主要就诊原因，表现为球形晶体继发高度近视，一般≥16.00 DS，但眼底呈非高度近视型；晶体半脱位多向下方移位，散瞳后可见缺失或松弛的悬韧带；继发性青光眼等。全身表现多为身材矮小、指趾短粗、关节僵硬，或伴心瓣膜发育异常等，但患者智力多正常。而WMS-like综合征相较于WMS，仅表现为眼部异常及身材矮小，不具备关节及心血管病变等。近年来，有报道表明在ADAMTS17突变患者中也存在指趾短粗表现[5]，从而与WMS综合征共同构成了WMS谱系。临床诊断主要依据临床症状、体征，但进一步明确诊断需进行基因检测。

2.2.2 鉴别诊断：临床表现为WMS或WMS-like综合征的患者，应首先与Marfan综合征(MFS)相鉴别。MFS为常染色体显性遗传，常见的突变基因有FBN-1、TGFBR-2等[1]。二者共同特点是球形晶体及晶体异位，还可出现高度近视、继发青光眼、视网膜剥离等眼部异常。而MFS与WMS相反的是患者常表现为身体瘦高、蜘蛛脚样指(趾)，关节活动度超出正常范围，同时可伴有胸壁脊柱发育异常及心血管瓣膜异常[7]。该病与WMS同为基因突变导致胚胎时期中胚层营养不良出现的遗传性疾病，有人认为WMS是中胚层营养不良性过度增殖，而MFS则为中胚层营养不良性发育低下。

其次，因WMS首诊多为眼部发病，尤以青光眼多见，故还应与原发闭角型青光眼(primary angle-closure glaucoma,PACG)相鉴别。PACG主要由于周边虹膜堵塞小梁网，或与小梁网产生永久粘连，使房水外流受阻，引起眼压升高。PACG急性发作时，眼压急剧升高，常伴有明显眼痛、视力下降、同侧偏头痛、恶心、呕吐等症状。应用缩瞳剂可使关闭的房角开放，降低眼压[8-9]。而WMS中，因球形晶体导致的瞳孔阻滞，应用缩瞳剂会出现眼压升高，而使用散瞳剂则使眼压下降，因此有“反常性青光眼”之称。

2.3 治疗措施 对于WMS-like综合征的眼部合并症患者，目前多针对球形晶体异位继发青光眼进行对症治疗。因缩瞳剂并不能解除瞳孔阻滞，且睫状肌麻痹又可加重晶体脱位，因此单纯抗青光眼治疗可选用抑制房水生成的药物降眼压，或行激光虹膜周边切除术及小梁切除术等[10-11]。但上述方法均不能有效防止因病情进展造成的视神经损伤。为控制眼内压、保护残存视力，大部分患者在抗青光眼治疗的同时，需行进一步的晶体手术。目前，超声乳化晶状体吸出+前部玻璃体切除+人工晶体悬吊为常用手术方案[11-14]。其中，对球形晶状体半脱位或合并玻璃体脱出的患者，术中可使用囊袋张力环以维持晶体囊袋轮廓，稳定玻璃体前膜[15]。晚期合并房角广泛粘连者可行房角分离术[9]，其可以有效降低眼内压，部分逆转视神经损伤。术后大部分患者的眼压控制良好，少量文献报道超声乳化晶状体吸出+前部玻璃体切除术后可出现低眼压及脉络膜脱离等[16-17]，暂无严重的并发症出现。

综上，WMS及WMS-like综合征是较罕见的遗传疾病，常以球形晶体异位继发青光眼为首诊症状。临床工作者对其认识尚有不足，易误诊误治，延误患者病情。若临床症状及相关眼科检查排除原发性青光眼，但引起青光眼病因诊断不清时，需结合患者全身表现排查WMS及WMS-like综合征，并尽早对症治疗，避免患者视功能的进一步损害。此外，目前国内诊断WMS及WMS-like综合征主要凭借临床诊断，相关基因突变检测的报道较少。而该患者ADAMTS17基因突变位点在HGMD数据库中尚未记录，且短指(趾)等症状与WMS有所重叠，这对于ADAMTS17基因突变引起WMS及WMS-like综合征的机制研究提供了一定的参考。

利益冲突：无

作者贡献声明

李甜甜：总结病例内容，检索文献，论文撰写；路明、苏艳：病例内容审核，论文修改；闫晓玲、郝美玲、夏燕婷：进行眼科检查及分析，检索文献，论文修改；周剑：论文最终审核