心房纤颤患者血浆TMAO、BNP及心房内径变化的意义

曹文斋，殷明刚，叶秋棠，钟德超

心房纤颤(atrial fibrillation，AF)是临床最常见的持续性心律失常之一，是一直以来威胁人类健康的重大热点问题。在我国其总患病率约1%[1]，随着老龄化、高血压、糖尿病、肥胖、心力衰竭等导致房颤的危险因素不断增加，房颤的患病率也明显增加，房颤通常可导致患者致残、致死等严重后果[2]，并与心力衰竭密切相关。氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)是由胆碱、甜菜碱、左旋肉碱等物质经过肠道菌群代谢生成，近年来研究表明TMAO是心血管疾病的危险因素，与多种心血管疾病的发生发展相关，同时参与血小板激活及血栓形成[3-5]。B型利钠肽(type B natriuretic peptide，BNP)是衡量心功能的常用指标，心室肌细胞感知压力负荷增加时，便分泌BNP并释放入血[6]。关于TMAO、BNP、左心房内径(left atrial diameter，LAD)与房颤的关系研究尚少，为此，本研究观察了不同程度房颤患者血浆TMAO、BNP、LAD的变化，并探讨三者与房颤病情的关系，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年6月—2018年10月自贡市第一人民医院心内科收治的房颤患者160例为房颤组。房颤组患者均经心电图或动态心电图检查确诊，排除有恶性肿瘤、感染、自身免疫疾病、腹泻、1个月内正在口服益生菌或益生元患者。其中男74例，女86例，年龄36～84(63.5±9.4)岁；阵发性房颤42例,持续性房颤54例,永久性房颤64例；合并高血压80例,冠心病91例,心瓣膜病46例,慢性心力衰竭28例,糖尿病20例,脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)22例。选取同期体检的无房颤病史的健康者120例为健康对照组，男56例，女64例，年龄34～85(62.1±11.0)岁。2组间性别、年龄等比较差异无统计学意义(P均>0.05)。本研究经医院伦理委员会审批，所有研究对象或家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 观察指标与方法

1.2.1 血浆TMAO测定：所有患者于入院后次日、体检者于体检当天清晨，空腹8～12 h后采集肘静脉血，加抗凝离心取血浆,采用高效液相色谱串联质谱法测定TMAO水平。

1.2.2 血浆BNP测定：所有患者于入院后次日、体检者于体检当天清晨，空腹8～12 h后采集肘静脉血,加抗凝离心取血浆，采用化学免疫发光法测定血浆BNP水平。

1.2.3 心功能和结构指标测定：采用美国飞利浦公司生产的Philips IE33彩色多谱勒超声，经胸超声使用S5-1探头，频率为2～5 MHz。患者左侧卧位平静呼吸，取胸骨旁左心室长轴切面，取从左心房后壁中部心内膜面到主动脉后壁后面的左心房前壁内膜面，测量心室收缩末期左心房内径(LAD)。取胸骨旁左心室长轴切面二尖瓣腱索水平，测量舒张末期室间隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)及左心室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期左心室内径(LVESD)。取心尖四腔心及两腔心切面，采用双平面Simpson法计算左心室射血分数(LVEF)。连续评估5个心动周期，取平均值。

2 结 果

2.1 房颤组与健康对照组血浆TMAO、BNP水平比较 房颤组血浆TMAO、BNP水平高于健康对照组，差异有统计学意义(P均<0.01),见表1。

表1 2组研究对象血浆TMAO、BNP水平比较

2.2 房颤患者不同亚组血浆TMAO、BNP水平比较 血浆TMAO、BNP水平比较，永久性房颤亚组>持续性房颤亚组>阵发性房颤亚组,3亚组间差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 房颤组不同亚组患者血浆TMAO、BNP水平比较

注：与阵发性房颤亚组比较，aP<0.05,bP<0.01;与持续性房颤亚组比较，cP<0.01

2.3 房颤组与健康对照组心功能和结构指标比较 房颤组LVEDD、LVESD、IVST、LVPWT、LVEF与健康对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，房颤组LAD大于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表3。

2.4 房颤患者不同亚组心功能和结构指标比较 3亚组间LVEDD、LVESD、IVST、LVPWT、LVEF比较差异无统计学意义(P>0.05)。永久性房颤亚组LAD>持续性房颤亚组>阵发性房颤亚组,3亚组间差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.5 血浆TMAO、BNP水平与LAD的相关性 经Pearson相关性分析后发现,血浆TMAO、BNP水平与LAD均呈正相关(r/P=0.658/0.003、0.679/0.001)。

3 讨 论

房颤的机制并未完全明确，炎性介导的心房结构重构和电重构，可能是房颤维持和进展的重要因素[7]。左心房扩大与房颤互为因果，左心房扩大程度与房颤复发、血栓形成等密切相关，左心房内径可能反映房颤的严重程度[8]。本研究发现LAD在房颤患者中增大，并随房颤病情进展相应升高，与既往研究结果相似，均提示LAD可能是房颤发生和严重程度的危险因素之一[9]。对于房颤病情的评估，目前尚缺乏可靠的生化标志物，很多研究正在探索应用新的生化标志物，2016版欧洲房颤诊疗指南仅提及BNP/NT-proBNP可作为房颤的生化标志物[10]，但BNP/NT-proBNP仅在少数研究得以证实，部分研究存在相反结论。

TMAO是三甲胺在肝脏经过黄素单氧化酶3(flavine monoxygenase,FMO3)氧化后生成，主要受肠道菌群和饮食调控。流行病学研究显示，TMAO水平与心血管事件和全因死亡增加相关，TMAO水平增高也与心力衰竭患者不良预后相关[11]。Svingen等[12]回顾性研究3 797例疑似稳定性心绞痛的患者，随访平均7～10年，显示血浆TMAO水平升高与房颤发生风险增高相关。体外试验研究显示，TMAO可能通过上调促炎细胞因子，导致心房电失衡而促进房颤进展。动物试验显示，饮食相关的TMAO水平升高导致线粒体功能和核酸生成障碍，最终导致心肌细胞凋亡和心脏纤维化。Yu等[13]应用快速心房起搏制作的犬房颤模型中发现，TMAO通过激活NF-κB通路，提高心脏自主神经功能活性，增加心房电不稳定性，导致房颤维持和进展，认为TMAO可能是反映房颤病情程度的生化标志物之一。本研究结果显示，房颤组TMAO高于健康对照组，且随房颤病情加重，TMAO水平逐渐增高，提示TMAO升高可能与房颤病情进展相关。

BNP是心室肌细胞分泌的活性肽，其分泌与室壁张力相关，随心室压力和容量负荷增高而分泌释放增加[14]。既往研究提示，BNP升高与术后房颤发生风险增加有关，同时BNP水平升高是预测房颤转复后复发的独立危险因素[15]。本研究中随房颤负荷增加，血浆BNP水平逐渐增高，永久性房颤及持续性房颤患者血浆BNP水平高于阵发性房颤患者，且LAD明显大于阵发性房颤患者，提示房颤所引起的BNP升高可能与心房超负荷、心房收缩功能障碍及心功能降低等因素有关。

结合本研究结果，认为房颤患者血浆TMAO、BNP水平、LAD高于健康人，并且与房颤的病情严重程度有关，对这3项指标进行监测，有助于对房颤患者病情进行评估及预后判断。然而，本研究也存在局限性，因部分房颤本身诊断困难，不能完全排除健康对照组存在阵发性房颤患者的可能性，可能导致结果存在偏倚；而且，本研究为横断面观察研究，缺乏长期随访，对TMAO、BNP等在房颤危险评估中的作用尚不能得出肯定结论，这些均需要进一步的研究予以证实。

表3 2组研究对象LAD、LVEDD、LVESD、IVST、LVPWT、LVEF比较

表4 房颤组不同亚组LAD、LVEDD、LVESD、IVST、LVPWT、LVEF比较

注：与阵发性房颤亚组比较，aP<0.05;与持续性房颤亚组比较，bP<0.05

利益冲突：无

作者贡献声明

曹文斋、钟德超：设计研究方案、实施研究过程、论文撰写；殷明刚：分析试验数据、论文审核；叶秋棠：资料收集，进行统计学分析