女性乳腺黏液癌患者预后影响因素分析及预测列线图构建

金哲，王银银，任芳丽，常智杰

乳腺黏液癌(mucinous breast carcinoma，MBC)是一种较为少见的乳腺癌类型，其发病率约占所有乳腺癌发病率的1%～4%，与其他常见的腺管性乳腺癌相比具有更好的预后生存表现[1]。通常MBC在肿瘤前期即可被发现，治疗效果良好，其预后生存状态优于浸润性乳腺导管癌[2-3]。治疗和控制MBC的大多数指南是从浸润性乳腺导管癌的治疗经验推断得出的，在MBC患者中并未得到严格的验证[4-6]。由于MBC较为罕见，患者数量有限，缺乏长期随访信息，目前尚缺乏特定的MBC预后评估系统以促进标准治疗[7-8]。因此，收集2003—2013年间MBC患者信息数据进行分析，寻找更有效的控制和治疗MBC的指导方案。

1 资料与方法

1.1 信息来源与筛取 本研究的数据来自美国国家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)“监测、流行病学和结果数据库(SEER数据库，https：//seer.cancer.gov/)”。本研究包括患者年龄、种族、婚姻状况、肿瘤恶性情况(肿瘤分化程度、T分期)、肿瘤直径(mm)、治疗信息(手术、放疗)、雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)等状态进行综合分析。检索SEER数据库，共纳入2003—2013年期间符合本研究分析要求的2 130例MBC患者信息，采用随机数字表法分组，其中1 064例患者被分配到建模组，1 066例患者被分配到验证组。

1.2 统计学分析 使用SPSS 20及R软件版本3.5.0完成。独立样本t检验用于分析计量资料，卡方(χ2)检验用于分析计数资料。MBC患者的独立影响因素使用COX回归模型进行多因素分析，计算出HR及其95%置信区间(95%CI)。为了确定对MBC患者的预后有显著贡献并且可以纳入列线图独立影响因素，使用Akaike信息标准(Akaike information criterion,AIC)值进行变量选择[9-10]。根据所确定的预后因素，建立预测1、3、5年生存率的列线图。列线图的性能通过一致性指数(C-index指数)测量，并通过校准曲线进行评估[11-12]。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者临床病理学特征 建模组MBC患者1 064例和验证组MBC患者1 066例临床病理学特征见表1。患者年龄普遍在55岁以上；大多数患者处于癌症早期：T分期中T1期占46.6%，T2期占38.1%；肿瘤通常较大，65.4%的患者肿瘤直径≥17 mm；85.6%的患者接受了手术治疗，仅28.4%的患者接受了放射治疗，71.6%的患者未接受放射治疗。

2.2 多因素分析结果 对2 130例患者和1 064例建模组患者进行COX比例风险回归分析。患者年龄、种族、婚姻状况、肿瘤分级、分化等级、T分期、肿瘤直径、手术治疗信息、放射治疗信息、ER和PR水平均被纳入分析，见表2。其中，由其揭示内容可以看出，建模组和所有样本之间的实际预后没有显著差异。患者的年龄是一个不可忽视的风险因素，乳腺黏液癌的老年患者(≥76岁)预后较差，建模组中HR=5.278(95%CI2.83～9.84)，所有样本中HR=4.136(95%CI2.76～6.19)，两者趋势相同。乳腺黏液癌分化等级越高、T分期越高，其预后越差。此外，未婚乳腺黏液癌患者的预后比已婚患者要差，患者婚姻况态在建模组中HR=1.514(95%CI1.21～1.89)，而在所有样本中HR=1.603(95%CI1.37～1.87)，两者趋势一致。接受放疗的乳腺黏膜癌患者预后好于未接受放射治疗的患者，在建模组中P=0.041，在所有患者中P=0.003。

2.3 列线图的建立 为了找到独立的预测因子并预测对患者的预后有明显影响的因素，最终能够被纳入在列线图中，对每个因素进行Akaike信息标准(AIC)值分析，并根据AIC值进行变量选择。在此基础上构建一个列线图来预测乳腺黏液癌患者的预后，见图1。

图1 乳腺黏液癌患者列线图

将患者各变量在图中相应的轴上找到相应的点，然后以该点作垂直于横轴的直线，该直线在分数轴上的交点读数即为该变量的分数，将各变量的分数求和即为总分，按照同样的方法，将总分在生存率轴上读数，读得分数即为患者在相应时间的生存可能性。

列线图中包含的预后因素有：患者年龄、婚姻状况、肿瘤等级、分化等级、T分期、手术治疗信息、放射治疗信息和ER状态，对 1、3、5 年乳腺黏液癌患者的总生存率进行了预测，根据每个特征的差异，可以将其对应到标尺(points)以获得每个项目的分数。该列线图可根据每个患者各自的情况进行个体化分析，预测其预后生存率。

表1 MBC患者临床病理学特征

2.4 列线图的验证 本研究所得出列线图通过Bootstrap方法进行验证，建模组患者C-index=0.789,95%CI0.777～0.801,验证组C-index=0.813,95%CI0.803～0.823，通过2组的C-index对比可知，本研究得出的列线图能够较好地进行乳腺黏液癌患者的预后生存分析。建模组和验证组的1年、3年、5年生存率的校准曲线见图2。可以看出，建模组和验证组的校准曲线均非常接近理想曲线(在图中虚线所示)，显示预测值和实际观察值较为接近，得出的预测值能够较好地代表实际值。

列线图预测的1、3、5年生存率与实际观察的1、3、5年生存率对比线(虚线)接近理想的完全一致线，说明列线图预测生存率和实际观察的生存率有较好的一致性。

表2 多因素分析乳腺黏液癌患者的预后独立影响因素

3 讨 论

良好的预后评估对于乳腺黏液癌患者的治疗具有重要的临床意义。对于乳腺黏液癌患者，医生常需要根据患者的年龄、乳腺黏液癌T分期、病理结果等来进行基于经验的判断，缺乏完整的评分系统。结合临床上几种预后风险因素的影响与传统方法相比，在列线图的帮助下能够更快、更容易、更准确地预测乳腺黏液癌患者的生存预后并可视化结果[13]，这对于临床决策非常重要。SEER数据库涵盖了约28%的美国人口，其数据库包括各种临床风险因素，为建立乳腺黏液癌列线图提供了良好的数据支持。

列线图是一种统计方法，它集成了各种预测变量，便于统计预测预后生存模型，在癌症预测领域有各种应用。在列线图中，每个预测都以分数的形式计算，患者事件发生的概率通过每个预测因子的数量分数与事件结果的概率之间的传递函数来计算[14]。因为它可以计算患者的生存概率，在临床中具有很高的应用价值。通过使用列线图，医生可以清楚地解释复杂的统计预测，如患者的COX回归等，从而提高患者的依从性，提高患者的治疗效果。

注：A、C、E、建模组；B、D、F、验证组

图2列线图对患者1、3、5年总生存率的预测结果与校正曲线

本研究采用回顾性调查分析了2003—2013年间SEER数据库收录的2 130例乳腺黏液癌患者的生存情况。该分析包括可能影响生存和乳腺黏液癌预后的各种因素，如患者年龄、种族、婚姻状况、肿瘤分级及其分化程度、T分期、肿瘤直径、手术治疗、放射治疗、ER和PR水平。本研究结果显示，患者年龄、婚姻状况、肿瘤分级、分化等级、手术治疗情况、T分期、放射治疗和ER均与预后相关。(1)年龄：本研究中，58.5%的乳腺黏液癌患者年龄在65岁以上，说明年龄是乳腺黏液癌的风险因素。单因素COX分析显示年龄与预后相关(P<0.01)；多变量分析显示，相较于年轻患者，老年患者预后较差。(2)婚姻状况:也与乳腺黏液癌患者的预后相关(P<0.01)，已婚患者的生存预后要明显优于未婚患者。(3)乳腺黏液癌分化程度及其T分期:关于乳腺黏液癌分化程度及其T分期对乳腺黏液癌患者生存预后的影响，肿瘤分化程度越低，T分期越高，则患者的预后越差。肿瘤分化程度是乳腺癌患者预后的独立危险因素。本研究结果表明，肿瘤分化程度越高的患者生存时间明显越短，因此肿瘤分化程度对癌症患者的预后有显著影响。(4)手术治疗和放射治疗情况：手术治疗和放射治疗能够提高乳腺黏液癌患者的生存率，进行手术和放射治疗的患者健康状况更好，化疗反应耐受性更好[15]。因此，关注癌症患者的健康状况并积极治疗对于改善患者的生存非常重要。

在这项研究中，每个指标的不同分类均进行量化处理，包括影响预后的所有因素，并构建了一个相对准确可靠的列线图来对乳腺黏液癌患者的生存预后进行预测及评估。经过检验，本研究中得出的列线图在建模组和验证组中的C-index指数分别为0.789和0.813，可信度较高，同时与理论校准曲线非常接近。但本研究存在一定的不足之处：第一，化疗是对乳腺黏液癌的预后有显著影响的主要治疗方法之一，但SEER数据库暂时未开放相关患者的化疗信息。第二，SEER数据库是美国的肿瘤临床数据库，包括各种族的患者信息，由于亚裔华人、韩国人及其他亚洲各民族的临床数据记录较白种人及非裔美国人少，使得该列线图有一定的局限性。但是能够进行个体化、量化评估的列线图，对于乳腺黏液癌患者的生存预后分析积极的意义。

利益冲突：无

作者贡献声明

金哲：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；王银银、任芳丽：提出研究思路，资料搜集整理，论文修改，论文审核;常智杰：课题设计，论文撰写