肺泡蛋白沉积症合并鼻疽奴卡菌脑脓肿1例

吴小燕，于学燕，谢毅，赵媛媛，郭帅，周丽云，张静

患者，男，45岁，因咳嗽1年余、加重2个月于2017年6月7日来院就诊。自入院前1年余开始咳嗽，干咳为主，咯少量白色泡沫黏痰，6个月后上述症状缓慢加重并出现胸闷、气短，先后就诊于当地多家医院，均按“间质性肺炎”治疗，症状均无改善，日常生活尚可自理。之后曾服中药治疗2个月，胸闷、憋气进行性加重，并间断发热，查肺部病变较前明显加重，遂来我院。入院时患者咳嗽剧烈，病情危重，呼吸衰竭，胸部CT呈广泛弥漫病变，见图1。电子支气管镜检查并行支气管肺泡灌洗，灌洗液呈灰白色浑浊液体，过碘酸雪夫(periodic acid-Schiff，PAS)染色阳性(+)，细菌及真菌培养阴性。经支气管镜肺组织活检，病理符合肺泡蛋白沉积症表现，确诊为肺泡蛋白沉积症(pulmonary alveolar proteinosis，PAP)。进行疾病严重度评分(disease severity score,DSS)[1]，排除手术禁忌后，左右两侧肺分别进行全肺灌洗术(whole lung lavage,WLL)，术后患者咳嗽、胸闷、憋气症状均明显缓解，活动耐力增加，在不吸氧状态下步行及慢爬2～3层楼梯而无胸闷、气短明显加重情况，肺部病灶亦较前好转，见图2。此后患者仍有间断咳嗽、低热，考虑肺部感染，反复痰细菌培养及查抗酸杆菌均为阴性，给予抗感染治疗。于第2次WLL后5 d患者突然出现寒战、高热，体温超过39℃，并伴有头痛、恶心，加强抗感染治疗并联合抗真菌治疗症状无缓解。颅脑CT检查：脑组织多发占位，不除外脑转移瘤，行强化CT检查示左侧大脑大片混杂密度灶，增强扫描后见多发环形强化灶，部分呈串珠状，周围见大片脑水肿，占位效应明显，左侧侧脑室变窄，大脑中线结构居中，幕下小脑及脑干未见异常，见图3，结合临床表现考虑为急性脑脓肿。患者脑脓肿范围大，压迫症状及感染中毒症状明显，单用抗感染治疗难以奏效，为尽快控制病情，在全身抗感染基础上立即进行MR引导下脑脓肿穿刺抽脓，脓液培养结果为鼻疽奴卡菌，采取头孢曲松静脉滴注及复方新诺明口服，第2天患者高热、头痛、恶心症状即缓解，治疗10 d后好转出院。出院后继续口服复方新诺明，2个月后因胸闷加重再次返院进行全肺灌洗1次，之后定期随访，目前随访已经1年，一般情况稳定，初始反应迟钝、健忘，6个月后基本恢复如前，目前无头部症状，轻微胸闷、咳嗽，不影响日常生活。

图1 入院时胸部CT表现(双肺弥漫磨玻璃样及实变样密度增高影，边界较清，小叶间隔增厚，呈"铺路石"及"霜花"样改变)

图2 WLL治疗后的胸部CT表现(WLL治疗后可见肺透光度增加，病灶密度变淡，范围缩小)

图3 患者颅脑CT表现(显示有占位效应的多发环形强化病灶，部分呈串珠状，周围可见不规则水肿带)

讨 论肺泡蛋白沉积症(PAP)是一种罕见的肺部疾病，病理基础为肺泡及细支气管腔内PAS染色阳性的表面活性蛋白及脂质的大量沉积。文献报道其发病率为(0.36～6.2)/100万，中位发病年龄为39岁，男女比例约为2.1∶1[1]。PAP分为先天性、特发性和继发性等3种类型，约90%PAP患者血清中可检测出高滴度抗粒—巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)自身抗体，称为特发性肺泡蛋白沉积症(idiopathic PAP,iPAP)。奴卡菌病(pulmomary nocardiosis,PN)是由致病奴卡菌造成的一种少见但严重的感染，可导致多部位或器官的脓肿，临床上很少见，目前文献多是个例报道，常为机会感染，主要发生在免疫抑制和免疫功能低下的患者[2]。对人致病的奴卡菌以星形奴卡菌和巴西奴卡菌为主，鼻疽奴卡菌非常罕见[3]。该例患者集肺泡蛋白沉积症和鼻疽奴卡菌脑脓肿2种罕见疾病于一身，临床上极其少见，二者的同时出现也有着内在联系。

PAP易与肺部感染病变及间质性肺病相混淆，典型PAP的临床表现为隐匿起病，逐渐加重的呼吸困难，部分患者肺部听诊可闻及Velcro啰音，并可见杵状指和发绀，肺功能多表现为弥散功能降低及限制性通气功能障碍。胸部CT呈现广泛镶嵌状磨玻璃影和多边形小叶间隔增厚构成典型“铺路石”或“霜花”图案，大部分病灶边界清晰，呈“地图征”，部分肺部病变未累及肺野外周部分，呈“窄透明带”。典型PAP患者的支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)呈不透明牛奶样，放置一段时间后可出现沉淀和半透明上清液。灌洗液中可发现含嗜酸颗粒的大泡沫状巨噬细胞，细胞外有PAS阳性、黏液卡红和阿尔新蓝染色阴性的均匀球状透明物质。PAP诊断的金标准是经支气管镜透壁肺活检(TBLB)或手术活检确诊。关于PAP的发病机制Kitamura等最早提出是由于机体生成了抗GM-CSF的自身抗体，阻断了GM-CSF的功能造成。灵长类动物注入自PAP患者体内提取的抗GM-CSF抗体后也可诱发与人类相似的PAP[4]，以上证据均支持抗GM-CSF抗体在PAP发病过程中发挥着重要作用。但是GM-CSF自身抗体产生的确切机制和途径目前尚不明确。PAP的主要治疗措施有WLL，此外还有重组GM-CSF替代治疗、抗CD20单抗、血浆置换和肺移植等。其中WLL是目前治疗PAP的标准方法，60%～85%患者治疗有效。

鼻疽奴卡菌易于侵犯免疫功能异常的机体而造成机会感染，病菌可经血流广泛播散至脑、骨骼、关节、肾脏、肝脏、胰腺、肾上腺、甲状腺、眼等部位[5]。缺乏特异的临床及影像学表现，确诊只能依靠病原学诊断。鼻疽奴卡菌脑脓肿影像上常表现为类圆形低密度灶，周边环型强化，周围可见不规则水肿带，与脑肿瘤的影像特征相似，应注意鉴别诊断，治疗药物首选磺胺制剂[2,5]。该患者诊断后及时穿刺引流脓液，一方面减轻高张力的脓液对脑组织的破坏，减轻颅高压症状，同时取得脓液进行细菌学培养明确病原为进一步治疗奏效奠定基础。奴卡菌培养需要1周以上才有可能生长，使用选择性培养基(如加有抗生素的Thayer-Martin琼脂培养基)可提高培养阳性率，培养时间需延长至2周以上[6]。临床上要重视细菌的涂片检查，如果涂片有革兰染色阳性，弱抗酸染色阳性的串珠样、细长、弯曲分枝状菌丝，或者临床上高度怀疑有奴卡菌感染，应延长培养周期进行菌落观察和鉴定。目前分子方法越来越多地用于菌种的快速和准确鉴定中，文献报道基质飞行质谱仪和16 SrRNA基因测序可鉴定出90%以上的奴卡菌种[7]。

综上所述，肺泡蛋白沉积症合并鼻疽奴卡菌脑脓肿非常罕见，目前我国文献尚无类似病例报道。PAP患者巨噬细胞的功能障碍，造成了肺组织的自我清洁功能丧失，易于造成机会感染，鼻疽奴卡菌感染侵犯中枢神经系统，急性脑脓肿形成，病情危急。通过该病例及相关文献复习，提醒在临床工作中要重视对于PAP的早期诊断，根据病情选择合适的治疗方式，对有感染症状的PAP则需要进行全面检查，以避免忽视隐匿部位感染，对PAP合并感染除常见感染病原外一定要警惕机会致病菌，如有疑似病例，选择合适的病原培养方式，及时治疗，改善患者的预后。