脑心通胶囊联合氯吡格雷治疗氯吡格雷抵抗型缺血性脑卒中的临床疗效

程 琼，魏 文2，林 倩3，汪银洲 ，李永坤

脑血管疾病是人类三大致死性疾病之一，缺血性脑卒中是脑卒中的常见类型，药物治疗包括降压药、他汀类与抗血小板药物[1-3]。氯吡格雷为常用药物，发生氯吡格雷抵抗的几率为4%～30%[4]。发生氯吡格雷抵抗病人血小板反应性明显增高，临床心血管事件发生率较高[5]。因此，与其他药物联合使用延缓或对抗氯吡格雷抵抗，尤其与中药复方制剂联合使用是目前研究的一个热点。脑心通胶囊(主要成分为补阳还五汤)是治疗缺血性脑卒中的经典药物，本研究旨在观察脑心通胶囊联合氯吡格雷治疗氯吡格雷抵抗型缺血性脑卒中的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2013年10月—2016年10月福建省立医院收治的氯吡格雷抵抗型缺血性脑卒中病人240例，均经计算机断层扫描(CT)或头颅磁共振成像(MRI)确诊，符合缺血性脑卒中(cerebral arterial thrombosis，CAT)的诊断标准。入组标准：以往口服氯吡格雷每日75 mg，超过7 d；以5 μmol/L二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)诱导，将血小板聚集抑制率≤10%定义为氯吡格雷抵抗，血小板聚集抑制率>10%为氯吡格雷反应性正常[6]。排除标准：有出血倾向或近3个月内有出血史；严重肝功能不全者；血小板计数(PLT)<100×109/L或>450×109/L；肾功能不全；入组时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分>22分；近1个月内应用华法林、肝素或非甾体抗炎药等影响血小板功能药物；近4周内行较大外科手术史；CYP2C19基因发生突变病人。将240例病人按随机数字表法分为对照组和试验组。对照组120例，年龄(50.3±10.3)岁，男66例，女54例；试验组120例，年龄(49.2±10.1)岁，男65例，女55例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，所有病人均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有病人均接受基础治疗，包括控制血压和血糖、营养神经、清除氧自由基等。对照组口服氯吡格雷(赛诺菲公司生产，规格：每片75 mg)每日75 mg，疗程21 d。试验组在对照组基础上同时口服脑心通胶囊(陕西步长制药有限公司生产)每次4粒，每日3次，疗程21 d。

1.2.2 血小板聚集率及生化指标检测 采用血小板聚集仪进行血小板采集率检测，治疗前后以5 μmol/L的ADP为诱导剂诱导，之后采样，最后行全血流式细胞术测定血小板最大聚集率(MPAR)。血小板聚集率=[(MPAR服药后-MPAR服药前)/MPAR服药后]×100%。测定血栓弹力图，计算ADP抑制率。受试者均采用全自动生化分析仪(日立7180)分析，并检测PLT、C反应蛋白(CRP)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)，试剂盒系浙江爱康生物科技有限公司提供。

1.2.3 疗效评定标准 按照NIHSS评分标准[7]分为5级。恶化为评分转外科治疗或死亡；无变化为评分减少<15%；进步为评分减少15%～49%；显著进步为评分减少50%～89%；基本痊愈为评分减少90%～100%。

1.2.4 随访和终点事件 以入组时间为起点，通过门诊、电话、住院随访180 d。复发性脑卒中诊断参考Sacco标准[8]：颅脑CT或MRI发现新发梗死病灶；原神经系统缺损症状、体征好转或消失，又出现新的神经系统缺损症状、体征；缺血性脑卒中复发导致死亡；排除进展性卒中。分别记录两组复合心血管事件发生情况，包括心肌梗死、非致命性心力衰竭、心绞痛、心源性死亡、出血并发症、脑水肿、出血性转化、再入院，出院后有无继续服用脑心通胶囊，治疗和出院后抗栓治疗状况、血小板聚集率。

2 结 果

2.1 两组血小板聚集率和ADP抑制率比较(见表1)

表1 两组血小板聚集率和ADP抑制率比较(±s) %

与同组治疗前比较，1)P<0.05，2)P<0.01；与对照组治疗后比较，3)P<0.01

2.2 两组治疗后生化指标比较(见表2)

表2 两组治疗后生化指标比较(±s)

注：TG为三酰甘油，TC为总胆固醇，FPG为空腹血糖，LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇，HbA1c为糖化血红蛋白。与对照组比较，1)P<0.01

2.3 两组NIHSS评分比较(见表3)

表3 两组NIHSS评分比较(±s) 分

与同组治疗前比较，1)P<0.05，2)P<0.01；与对照组治疗后比较，3)P<0.01

2.4 两组临床疗效比较 治疗后，试验组总有效率高于对照组(85.76%与58.65%)，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.5 两组随访情况比较 随访结束，对照组失访1例，试验组失访0例。详见表4。

表4 两组随访情况比较

注：两组各项比较，P<0.01

3 讨 论

氯吡格雷是一种前体药物，作为一种典型的血小板ADP受体抑制剂，发挥药理作用前，经过肠道吸收和酯酶水解，在肝脏中经过一系列细胞色素P450酶作用，其中15%原形药物转化为有活性的代谢产物，抑制GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合，使血小板不能聚集。有研究发现，其抗血小板效应存在较大的个体差异，长期治疗血栓性疾病的过程，氯吡格雷易产生抵抗，发生几率为4%～30%[4，9]。脑血管或冠心病病人发生氯吡格雷抵抗几率约为38.8%[10]。有研究发现，CYP2C19基因突变可能导致氯吡格雷在肝脏代谢能力降低，使氯吡格雷抗血小板聚集能力降低，此类肝药酶基因突变是出现氯吡格雷抵抗的重要原因[11]。年龄、冠状动脉疾病状态、肾功能受损等因素参与氯吡格雷抵抗[12]。实际应用中，对氯吡格雷抵抗判断标准和定义不同，有学者定义，使用5 μmol/L的ADP作为激动剂，血小板聚集抑制率≤10%为氯吡格雷抵抗[13]。目前有关氯吡格雷抵抗发生率研究数据大部分来源于冠心病病人研究[14]。缺血性脑卒中防治过程中，使用氯吡格雷抗血小板治疗发生不同程度的血栓事件，说明缺血性脑卒中发生氯吡格雷抵抗，对这类病人早期识别氯吡格雷低反应是重要的。有研究发现，缺血性脑梗死病人氯吡格雷抵抗发生率为8%～18%，发生氯吡格雷抵抗病人糖尿病、既往短暂性脑缺血发作比例明显增加[15]。

近些年，缺血性脑卒中发病率逐年升高，防治原则是进行早期干预，卒中后几个月或几年内仍有较高的致残率、致死率、复发率[16-17]。脑心通胶囊由黄芪、地龙、川芎、赤芍、红花、当归、桃仁等组成，治疗气虚血瘀证疾病。脑心通胶囊具有抗神经系统衰老、增加机体免疫力、降血脂及明显的抗血小板聚集作用，其抗血小板聚集的主要机制是抑制由ADP诱导产生的血小板聚集，抗血小板活化作用[18-19]。

本研究结果显示，治疗后两组血小板聚集率明显下降，ADP抑制率均显著升高；与对照组相比，试验组治疗后血小板聚集率明显下降，ADP抑制率显著升高，试验组生化指标明显改善。说明联合脑心通胶囊治疗缺血性脑卒中，能有效改善微循环，抑制血小板聚集，防止血栓形成，改善血液黏度，促进脑缺氧、缺血区域的代谢与循环。试验组NIHSS评分、发生心血管不良事件率较对照组也明显下降，提示脑心通胶囊联合氯吡格雷疗效优于单纯西药治疗。本研究结果可能为临床医生治疗缺血性脑卒中同时伴有氯吡格雷抵抗提供有效的治疗途径。