消心痹方联合卡维地洛治疗肥厚型心肌病的临床研究

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是临床常见心脏疾病，多由肌小节基因突变所致，发病于任何年龄，主要症状为劳力性呼吸困难、心律失常、胸痛等，若治疗不及时可造成猝死[1]。目前临床多采用β-受体阻滞剂治疗HCM，其中以卡维地洛常见，能有效扩张血管，改善临床症状和心功能，但长期服用可能引起失眠、水肿、腹泻等不良反应[2]。近年来中医治疗心血管疾病积累了丰富的临床经验，中医治疗HCM辨证分型，治疗重点在脾，从而针对病机施治，可一定程度改善心功能，减少不良反应，提高病人生活质量[3]。消心痹方属于我院经验方剂，具有温阳化瘀、健脾补心等功效。本研究观察消心痹方联合卡维地洛治疗HCM的疗效及对病人心功能、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)、B型脑钠肽(brain natriuretic peptide type B，BNP)水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年2月—2017年1月我院收治的HCM病人124例，随机分为观察组和对照组。观察组62例，男35例，女27例；年龄27～68(39.64±8.23)岁；病程0.6～7.0(3.61±1.01)年；心功能分级：Ⅱ级21例，Ⅲ级34例，Ⅳ级7例；合并症：室性心律失常20例，心房颤动13例，高血压9例。对照组62例，男33例，女29例；年龄25～64(39.57±8.15)岁；病程0.6～8.0(3.79±1.03)年；心功能分级：Ⅱ级18例，Ⅲ级35例，Ⅳ级9例；合并症：室性心律失常18例，心房颤动11例，高血压12例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 符合《肥厚型心肌病的诊断与治疗进展》[4]相关诊断标准。

1.2.2 中医诊断标准 参考《中医病症诊断疗效标准》[5]并结合临床表现明确诊断标准，主症：心悸气短、胸肋满闷、肢体浮肿、痰中带血；次症：喘息乏力、面色晦暗、脘痞腹胀、大便溏泄；舌脉：舌苔薄白，舌淡，脉沉或细。主症与次症各符合2项及以上，并结合舌脉象，即可确诊为HCM。

1.3 入选标准

1.3.1 纳入标准 符合西医、中医诊断标准；年龄25～70岁，对本研究所用药物耐受，不过敏；配合本研究，中途未退出；病人知晓详情，自愿参与，并获得医院伦理委员会知晓并批准。

1.3.2 排除标准 慢性心力衰竭或单纯心尖部HCM；合并严重脑、肝、肾等脏器功能障碍；由主动脉瓣狭窄或高血压所致心室壁肥厚；自身传染性或免疫系统疾病；近2周内接受β-受体阻滞剂、非甾体类消炎镇痛药治疗；妊娠及哺乳期妇女；患有视听、失语、认知等障碍。

1.4 治疗

1.4.1 基础治疗 两组均给予血管紧张素转换酶抑制剂、控制血压、营养心肌等常规治疗，同时指导病人清淡饮食、充分休息、适当运动等。

1.4.2 对照组 给予卡维地洛(规格：10 mg，批准文号：国药准字H20000101，厂家：宁波市天衡制药有限公司)治疗，初始剂量每次6.25 mg，若病人耐受，于1周后调整剂量每次12.5 mg，维持该剂量至4个月；若不耐受，根据病人情况减少药物剂量或停药。

1.4.3 观察组 在对照组基础上联合消心痹方治疗。组方：白术、黄精、黄芪、丹参各30 g，熟附子、泽泻、茯苓、麦冬、五味子、淫羊藿各15 g，红花、车前子、葶苈子、肉苁蓉各10 g，干姜、益母草各5 g。将上述药物加水浸泡30 min后，武火煮沸，调整至文火煎30 min倒出药汁，药汁约150 mL，再次加水煎煮，将前后两次药汁混合，每日1剂，分两次温服，早晚饭后30 min，连续服用4个月。

1.5 评价指标 ①中医证候积分：按照症状严重程度将主症与次症分为正常、轻、中、重等级，依次计为0～6分，分值越高提示症状越重。②血液流变学：于治疗前与治疗4个月后采用全自动血液分析仪检测血红胞比容病人全血黏度高切值、血浆黏度、全血黏度低切值及血细胞比容。③超声心动指标：于治疗前与治疗4个月后使用彩色多普勒超声诊断仪测量室间隔厚度(interventricular septal thickness，IVST)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)、左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)和左心室收缩末期内径(left ventricular end systolic diameter，LVESD)。④IGF-1和BNP水平：治疗前与治疗4个月后于清晨病人空腹状态下，采集外周静脉血5 mL，以3 500 r/min离心10 min，将血清分离备用，操作时按照试剂盒说明书进行，试剂盒购自上海华美生物技术有限公司。

1.6 疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[6]，并结合采用尼莫地平法计算。显效：心悸、呼吸困难等临床症状显著缓解，心功能改善2级及以上，疗效指数>70%；有效：心悸、呼吸困难等临床症状有一定程度改善，心功能改善1级，疗效指数30%～70%；无效：症状或心功能加重，疗效指数<30%。

2 结 果

2.1 两组中医证候积分比较 治疗前，两组中医证候积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组中医证候积分较治疗前均显著降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组中医证候积分比较(±s) 分

2.2 两组临床疗效比较 观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组临床疗效比较 例(%)

注：两组总有效率比较，χ2=4.644，P=0.031

2.3 两组血液流变学指标比较 治疗前，两组全血黏度高切值、血浆黏度、全血黏度低切值、血细胞比容比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组全血黏度高切值、血浆黏度、全血黏度低切值、血细胞比容显著低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组血液流变学指标比较(±s)

2.4 两组超声心动图指标比较 治疗前，两组IVST、LVPWT、LVEDD、LVESD比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组IVST、LVPWT显著低于治疗前(P<0.05)，LVEDD、LVESD显著高于治疗前(P<0.05)，且观察组改善优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组超声心动图指标比较(±s) mm

2.5 两组IGF-1、BNP水平比较 治疗前，两组IGF-1、BNP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组IGF-1、BNP水平显著低于治疗前(P<0.05)，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组IGF-1、BNP水平比较(±s)

3 讨 论

HCM是临床常见的多发病，主要病理表现为左心室舒张期顺应性下降、心腔变小等，临床研究认为该病与遗传、心肌细胞钙负荷、胚胎发育障碍等因素有关[7]。有研究表明，IGF-1参与HCM的发病过程[8]。IGF-1主要由肝脏合成，属于多肽生长因子，主要成分是氨基酸，促使心肌细胞发生有丝分裂，并参与心肌细胞肥大的重塑过程。近年来，BNP与HCM关系备受关注，BNP来源于心室，属于脑钠肽家族，以前体形式存在于心肌分泌颗粒中，心脏负荷和心室压力等刺激其释放[9]。BNP可评价心脏舒张功能，反映HCM病人病情程度，心脏舒张功能受损越严重，其水平越高，且可评估预后。HCM的病理基础是左室血流充盈受阻，引起血流动力学障碍，降低病人心功能，进而改善血流动力学，减轻心脏负荷，改善预后[10]。

卡维地洛是目前治疗HCM的常用药物，作为β-受体阻滞剂，可减轻心脏后负荷，纠正交感神经支配不均衡，降低心肌耗氧量，通过增加利用葡萄糖，增加心肌能量储备，进而改善心功能[11]。卡维地洛可抑制肾上腺素受体激活，通过限制心肌过度收缩，延缓心室重塑，改善左室舒张功能[12]。卡维地洛通过扩张外周血管降低血管阻力，减少心律失常发生，并抑制去甲肾上腺素毒害心肌，增加心收缩力，改善心功能[13]。

HCM归属于中医“胸痹”“喘证”等范畴，《素问·举痛论篇》记载：“百病皆生于气”；《景岳全书》中论述：“凡人之气血犹源泉也……虚者无有不滞者”。中医认为该病病机是先天禀赋不足、外感风邪、侵袭心脏、伤及血脉痹阻心脉[14]。饮食不节、损伤脾胃、水谷不化、气化失司、水湿内蕴、肾精亏虚、五脏失养、津液失常、痰瘀互结、痹阻心脉，发为胸痹[15]。消心痹方属于我院经验方剂，方中白术味甘，归于脾经和胃经，具有补中益气、健脾利湿之功效；黄精性平，可健脾润肺、滋肝益肾；黄芪性微温，善利水消肿、扶正固元；丹参甘平，具有益气健脾、滋阴润肺之功效；熟附子味辛，可温阳补肾、舒经通络；泽泻性寒，善通利小便、利水泄下；茯苓味甘，具有健脾渗湿、补益心脾之功效[16]；麦冬性微寒，可润肺清心、养阴生津；五味子善滋肾生津；淫羊藿性温，具有温肾壮阳之功效；红花性温，可活血化瘀；葶苈子性寒，善消痰利水；肉苁蓉可补肾益精；干姜善温中散寒[17]；益母草可活血化瘀、行气通经。诸药合用共奏滋阴润肺、补益心脾、扶正固元功效。临床药理研究发现，黄芪可针对性治疗HCM的临床症状，提高机体抗病毒能力，其所含生物碱、黄酮类成分可直接杀死病毒[18]。黄芪具有扩张血管、减缓心率、强心等功效，增加心脏收缩，抑制心肌细胞内钙升高，改善心功能。黄芪可降低全血黏度，改善血液流变学[19]。熟附子能改善HCM病人体质，提高机体免疫力，增加心排血量，扩张血管并降低外周血管阻力，所含消旋去甲乌头碱具有抗心肌缺血能力。丹参水煎液可增加左室收缩能力，扩张外周血管，提高机体免疫力，并降低全血黏度，抑制血栓形成[20]。淫羊藿可促进心脏收缩能力，同时具有抗心律失常、强心等功效。葶苈子醇提取物能增强心肌收缩力，增加心排血量，减缓心率，并具有降压、利尿作用。

本研究所选HCM病人采用消心痹方联合卡维地洛治疗，结果显示：观察组中医证候积分低于对照组，总有效率高于对照组(P<0.05)，提示采用消心痹方联合卡维地洛能有效改善HCM病人临床症状，提高疗效。观察组全血黏度高切值、血浆黏度、全血黏度低切值、血细胞比容改善效果优于对照组(P<0.05)，提示消心痹方联合卡维地洛可改善病人血液流变学，分析原因可能由于卡维地洛与消心痹方中有效成分可扩张血管，增加心排出量，降低血液黏度有关。本研究治疗后采用多普勒彩色超声检测心功能指标，结果显示：观察组IVST、LVPWT、LVEDD、LVESD改善效果优于对照组(P<0.05)，提示二者联合能有效改善病人心功能，分析原因是卡维地洛联合消心痹方可增强心肌收缩能力，抑制心肌细胞内钙升高，改善心功能。本研究进一步检测IGF-1、BNP水平，结果显示：观察组治疗后IGF-1、BNP水平低于对照组(P<0.05)，提示二者联合具有调节HCM病人IGF-1、BNP水平作用。

综上所述，采用消心痹方联合卡维地洛治疗HCM，可减轻临床症状，改善血液流变学，增强心功能，调节IGF-1、BNP水平。本研究不足之处在于：样本量有限，随访时间较短，未跟踪随访长期疗效。今后研究应扩大样本量，延长随访时间进行深入探讨。